复方阿司匹林_硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备

第8卷第3期中国药剂学杂志Vol.8No.32010年5月ChineseJournalofPharmaceuticsMay2010p.81收稿日期:2010-03-30作者简介：王玉(1985-),女(汉族),辽宁盖州人,硕士研究生,[e-mail]；王东凯(1962-),男(汉族),辽宁沈阳人,副教授,主要从事药物新剂型与新技术的研究,Tel.[phone],[e-mail]。文章编号：(2010)03-0081-08复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备王玉，王东凯，张晓君，韩晓，刘相男，孙念(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳110016)摘要：目的以阿司匹林为缓释，硫酸氢氯吡格雷为速释部分，制备复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片。方法用HPLC法作为分析方法，考察其体外释放特性。通过单因素考察，优化片剂处方。结果优化的片剂处方为，阿司匹林缓释层：阿司匹林150.0mg、羟丙基甲基纤维素（hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）K15M100.0mg、枸橼酸7.5mg、滑石粉5.0mg，硫酸氢氯吡格雷速释层：硫酸氢氯吡格雷97.9mg、预胶化淀粉60.0mg、微晶纤维素20.0mg、交联聚维酮8.0mg、滑石粉5.0mg。体外释放研究表明，该复方片1～24h内阿司匹林缓释效果良好，45min内硫酸氢氯吡格雷溶出质量分数达到90%以上。结论研制的复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片达到了设计要求，具有开发价值。关键词：药剂学；阿司匹林；硫酸氢氯吡格雷；双层缓释片；制备；体外释放中图分类号:R94文献标志码:A阿司匹林（aspirin，ASP）和硫酸氢氯吡格雷（clopidogrelbisulfate，CPB）都具有抑制血小板聚集的作用，二者合用，抗血小板活性显著增强，可用于治疗血小板聚集引起的疾病，包括稳定性或不稳定的心绞痛、心血管和脑血管系统的疾病，其疗效确切，在全球多范围内的临床试验中得到证实[1]。本文作者旨在开发出一种性质稳定、疗效确切的ASP与CPB的复方制剂，以提高疗效、提高患者顺应性。CPB在血浆内，其主要代谢产物的消除半衰期为8h，目前市售的普通片剂，每天服用1次即可达到疗效，而ASP体内半衰期很短，其主要代谢产物水杨酸的消除半衰期为2h左右。所以，作者将ASP制成缓释制剂，有利于ASP血药浓度保持平稳，减少服药次数，同时减少胃肠道的刺激性，提高患者顺应性。而将ASP与CPB制成双层片，是为了避免二者之间的相互干扰。1仪器与材料岛津LC-10A高效液相色谱仪(含LC-10A泵、SPD-10A紫外检测器、浙大N2010色谱工作站，浙江大学智达信息工程有限公司)，压片机（北京国药龙立科技有限公司），RCZ-6B药物溶出仪(上海黄海药检仪器厂)。阿司匹林（山东新华制药股份有限公司，批号：0702238），硫酸氢氯吡格雷（沈阳药科大学自制，纯度质量分数为99.9%），羟丙基甲基纤维素（hydroxypropylmethylcellulose，HPMCK15M，HPMCK100M，HPMCK4M，上海卡乐康公司），乳糖（上海卡乐康公司），滑石粉（上海市药物辅料厂），微晶纤维素（上海卡乐康公司），预胶化淀粉（上海卡乐康公司），交联聚维酮（上海厚城精细化82中国药剂学杂志第8卷工有限公司）。2方法与结果2.1复方缓释片的制备将阿司匹林缓释层的原辅料，过筛，使粒径不超过150µm，，按处方量采用等量递加法将其混合均匀，备用。再将硫酸氢氯吡格雷速释层的原辅料，过筛，使粒径不超过150µm，按处方量采用等量递加法将其混合均匀，备用。采用粉末直接压片法，先加入处方量的阿司匹林缓释部分预压,再加入处方量的硫酸氢氯吡格雷速释部分,压片,即得。2.2复方缓释片释放度的测定2.2.1硫酸氢氯吡格雷的测定色谱条件：色谱柱为DiamonsilC18(250mm×4.6mm，5µm)，流动相为甲醇-水（体积比为70:30，用磷酸调pH至3.5），检测波长为240nm，流速为1mL·min-1，进样量为20µL。标准曲线：以CPB峰面积A对质量浓度ρ（mg·L-1）进行线性回归。结果表明，在10～120mg·L-1内，CPB峰面积与质量浓度线性关系良好，线性回归方程为A=38238ρ+165079，R=0.9997。2.2.2ASP的测定ASP的释放度测定，是将ASP破坏成水杨酸后，通过测定水杨酸的含量，计算ASP的释放度，具体操作步骤见“2.2.3”条。色谱条件：色谱柱为DiamonsilC18(250mm×4.6mm，5µm)，流动相为甲醇-水（体积比为70:30，用磷酸调pH至3.5），检测波长为303nm，流速为1mL·min-1，进样量为20µL。标准曲线：以水杨酸峰面积A对质量浓度ρ(mg·L-1)进行线性回归。结果表明，在0.5～30.0mg·L-1内，水杨酸峰面积与浓度线性关系良好，线性回归方程为A=68456ρ-6235.7，R=0.9998。2.2.3释放度的测定按《中华人民共和国药典》2005版附录XC第一法，释放介质为1000mL水，温度（37±5）℃，转速100r·min-1。在5、15、30、45、60min时间点取样，测定CPB的释放度。在1、2、4、6、8、12、20、24h时间点取样，向2mL样品中加入5mL质量分数为0.4%的氢氧化钠，水浴煮沸5min，放冷，转移至10mL容量瓶中，再加入2.5mL稀硫酸，用蒸馏水定容，得破坏后的样品，即水杨酸，测其峰面积，另配制5mg·L-1的水杨酸对照品水溶液，记录峰面积，用每时间点的破坏后样品的峰面积与对照品峰面积之比，再乘以0.217，即为每个时间点ASP的释放度[2]。2.3复方缓释片的处方优化2.3.1阿司匹林缓释层的处方优化初步确定以羟丙甲基纤维素作为阿司匹林缓释层的骨架缓释材料，以滑石粉为润滑剂，每片阿第3期王玉等：复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备83司匹林剂量为150mg。a.羟丙甲基纤维素型号的选择：固定其他因素不变，分别采用K5M、K15M和K100M等不同型号的羟丙甲纤维素(HPMC)，按照制备工艺制备复方缓释片，依照释放度测定方法，测定24h内ASP的累积释放度，结果见图1。●HPMCK4M;▲HPMCK15M;■HPMCK100MFig.1EffectofmolecularweightofHPMContheinvitroreleaseofaspirin(n=3)实验结果表明，随着HPMC黏度的增加药物释放减慢，实验中作者选用羟丙甲纤维素K15M作为阿司匹林缓释层的骨架缓释材料。b.羟丙甲基纤维素用量的选择：固定其它因素不变，羟丙甲纤维素K15M的用量分别采用85、100、115mg，按照制备工艺制备复方缓释片，依照释放度测定方法，测定24h内阿司匹林的累积释放度，结果见图2。●m(HPMC)=85mg;■m(HPMC)=100mg;▲m(HPMC)=115mgFig.2EffectofHPMCK15Mlevelontheinvitroreleaseofaspirin(n=3)实验结果表明，随着HPMC用量的增加药物释放减慢，HPMCK15M用量为85mg时，阿司匹林释放不完全。本实验中羟丙甲纤维素K15M用量定为100mg。c.稳定剂的选择:阿司匹林中加入酸性辅料酒石酸或枸橼酸可以防止原料与铁器接触后变色，亦可延缓水解反应[3]。由于国内无药用酒石酸，因此以枸橼酸作为阿司匹林的稳定剂。考察枸橼酸用量质量分数分别为1%、2%、3%和4%时，在RH75%和RH92.5%条件下，复方片中阿司匹林的84中国药剂学杂志第8卷稳定性，如表1。实验结果表明，随着枸橼酸用量增大，复方片剂中阿司匹林稳定性也随之提高，但当枸橼酸用量质量分数为4%时，稳定性反而下降，因此实验中作者选用质量分数为3%的枸橼酸作为阿司匹林缓释层的稳定剂。因此，实验中，阿司匹林缓释层处方如下：阿司匹林150.0mg，HPMCK15M100.0mg，枸橼酸7.5mg，滑石粉5.0mg。Table1Effectofamountofcitricacidonthestabilityofaspirinsustained-releasetabletsw/%Influencingfactor0%1%2%3%4%0d99.7999.91100.20100.8099.975d93.0092.1998.2599.9197.89RH75%10d88.9691.2692.4696.9794.975d91.3291.8394.4099.595.76RH92.5%10d87.9590.1588.6392.9292.112.3.2硫酸氢氯吡格雷速释层的处方优化a.稀释剂的选择:将稀释剂真空干燥至恒定质量，精密称取一定量，在25℃，相对湿度92.5%条件下放置10d，考察吸湿性，结果见表2。Table2ThemoisturegainoftheknowndiluentsDiluentwweightgain/%Diluentwweightgain/%Lactose2.12MCC3.75α-starch4.43Cornstarch8.26Sucrose11.83Mannitol3.08蔗糖和玉米淀粉吸湿性大，不适合作为稀释剂。而微晶纤维素（MCC）和预交化淀粉的可压性和流动性，适合于粉末直接压片法，而且吸湿性小，所以作者选择MCC和α-starch作为稀释剂。b.考察稀释剂的用量对硫酸氢氯吡格雷释放的影响：固定其它因素不变，考察选用不同比例的MCC和α-starch，即MCC与α-starch的质量比例为80:0、40:40、20:60、0:80时，硫酸氢氯吡格雷的释放情况，结果见图3。实验结果表明，MCC对硫酸氢氯吡格雷的释放具有一定的抑制作用，随着MCC用量越低，硫酸氢氯吡格雷释放越完全，综合考虑，作者选择MCC与α-starch的质量比例为20:60。第3期王玉等：复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片的制备85●m(MCC):m(α-starch)=80:0;▲m(MCC):m(α-starch)=40:40;m(MCC):m(α-starch)=20:60;■m(MCC):m(α-starch)=0:80Fig.3Effectofdiluentlevelontheinvitroreleaseofclopidogrelbisulfate(n=3)c.考察崩解剂对硫酸氢氯吡格雷释放的影响：作者以交联聚维酮（polyvinylpyrrolidone，简称PVPP）为崩解剂，考察其用量分别为4、8、12mg以及不加崩解剂时，硫酸氢氯吡格雷的释放情况，结果见图4。●m(PVPP)=4mg;■m(PVPP)=8mg;▲m(PVPP)=12mg;×m(PVPP)=0mgFig.4EffectofPVPPamountontheinvitroreleaseofclopidogrelbisulfate实验结果表明，随着PVPP用量增加，硫酸氢氯吡格雷释放速度增加，但用量为8.0mg和12.0mg时，释放几乎无影响，所以作者选择PVPP用量为8.0mg。即硫酸氢氯吡格雷速释层处方为：硫酸氢氯吡格雷97.9mg、预胶化淀粉60.0mg、微晶纤维素20.0mg、交联聚维酮8.0mg、滑石粉5.0mg。2.4最终处方的确定通过单因素考察结果，复方阿司匹林/硫酸氢氯吡咯雷双层缓释片的处方组成如下。阿司匹林缓释层成分为：阿司匹林150.0mg、羟丙甲基纤维素K15M100.0mg、枸橼酸86中国药剂学杂志第8卷7.5mg、滑石粉5.0mg；硫酸氢氯吡格雷速释层成分为：硫酸氢氯吡格雷97.9mg、预胶化淀粉60.0mg、微晶纤维素20.0mg、交联聚维酮8.0mg、滑石粉5.0mg。按照最佳处方制备3批复方阿司匹林/硫酸氢氯吡格雷双层缓释片，依照释放度测定方法测定体外释放度，3批复方缓释片累计释放曲线见图5、6。由图