多脏器功能衰竭和泛耐药细菌的治疗策略

多脏器功能衰竭和泛耐药细菌的治疗策略复旦大学附属华东医院郑安琳我国社区获得性肺炎（CAP）与医院获得性肺炎（HAP）的治疗现状如何?针对各类难治性感染的应采用怎样的治疗策略?一、我国临床细菌耐药情况概述（一）革兰阴性杆菌耐药情况根据2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为代表的革兰阴性肠杆菌科细菌为最常见的临床分离细菌（占58.5%），耐药现象严重；1.耐药率低的细菌：沙门菌属和奇异变形菌，对多数药物的耐药率在30%以下；2.中等耐药细菌：肺炎克雷伯菌、志贺菌属和粘质沙雷菌，对青霉素、一、二代头孢菌素耐药率在40-90%，对三代头孢耐药率在30%左右；3.高度耐药细菌：大肠埃希菌、肠杆菌属和枸橼酸菌属，对大多数药物的耐药率在40%以上，甚至对碳青霉烯类也有耐药。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBL发生率分别为35%和25%，明显高于国外10-20%的水平。不同地区，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的产酶率差别不大。大肠埃希菌产ESBL率华北地区最低（24%），中南地区最高（55%）。肺炎克雷伯菌产ESBL率华北和东北地区最低（16%），东北和中南地区最高（约40%）大肠埃希菌对第一、第二代头孢菌素的耐药率在65%左右，肺炎克雷伯菌在45%左右。两种细菌对头孢他啶的耐药率在20%左右，对其他三代头孢菌素的耐药率均在40-60%。肠杆菌科细菌对四代头孢菌素头孢吡肟的耐药率为20%左右。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对氨苄西林/舒巴坦的耐药率在50%左右，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率分别为8%和15%，而对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率仅为6%和9%。由于临床大量应用广谱抗菌药物，以铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等非发酵革兰阴性条件致病菌已占到临床分离细菌第二位，比例高达38.8%。铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、阿米卡星和环丙沙星的耐药率低于30%，对亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南和左氧沙星的耐药率为30-40%。鲍曼不动杆菌对抗生素耐药率低于20%的药物只有头孢哌酮/舒巴坦，对亚胺培南为23%，对其他抗菌药物，包括三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类等的耐药率均在45%以上。嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率普遍较高，其中耐药率低于50%的药物有：氟喹诺酮类、SMZ/TMP、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。（二）革兰阳性球菌耐药情况临床耐药菌主要包括MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）和VRE（耐万古霉素肠球菌）。二、社区获得性肺炎（CAP）与医院获得性肺炎（HAP）（一）CAPCAP在发展中国家发病率高达3－27％，已成为严重威胁到人类的健康和生命的主要疾病。1、CAP诊断标准（轻中度）：a)体温38.5℃。b)呼吸功能、血气正常或与基础值比较无恶化。c)Wbc1.5×109/L。d)无并发症。e)肺部浸润阴影小于一个肺段。2、慢性支气管炎急性加重（AECB）诊断标准，符合慢支病史且具有下列条件之一：a)气急加重，痰量增加，痰呈脓性。b)脓痰或较多粘液痰，白细胞或中性粒细胞增高或分离到有意义致病菌三项中二项；同时有咳嗽增多、气急、喘息、发热四项中的任何一项。c)白细胞总数和中性粒细胞比例增高或分离到有意义致病菌。3、CAP的病原体引发CAP和AECB的主要病原体是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，约占70％以上，其中耐青霉素的肺炎链球菌约达22－45％，在美国和中国曾有报导高达70％。其他还有金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等。近年来，国内外大量报导提示在CAP感染中某些革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟杆菌等有上升趋势，而“非典型”致病菌如肺炎衣原体、肺炎支原体、嗜肺军团菌在CAP中也占有不少比例，有的地区最高的报告中竟达40％。AECB感染大部分是革兰氏阴性杆菌和肠杆菌科，近年来阳性球菌感染呈上升趋势。4、CAP的治疗首先考虑半合成青霉素、二代头孢、喹诺酮或大环内酯类药物（轻症口服，重症静脉给药）。疗效不佳者可考虑：抗非典型致病菌—阿奇霉素、拜复乐或三代头孢静脉给药。图：MIC90对目前常用的几种抗生素的比较（二）HAP指入院前不存在（包括潜伏期），入院后48小时后发生的肺炎。细菌占90％，1/3为混合感染。患者肺部不同的基础状况，病情严重的程度，不同的地区、医院感染病原谱存在很大差异。a)轻、中度感染病原体部分为：流感嗜血杆菌（5％－15％），肺炎链球菌（5％－20％），甲氧西林敏感的金葡菌，更常见于肠杆菌科的革兰氏阴性杆菌。b)重症肺炎则大多为高耐药率的革兰氏阴性杆菌（20％－60％），如绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、不动杆菌、阴沟杆菌；c)部分为耐甲氧西林的金葡菌；d)少数为军团菌、衣原体、支原体、嗜麦芽假单孢菌、黄杆菌、厌氧菌和真菌感染。HAP多见于综合性医院，尤其是ICU是普通病房的数倍至数十倍，使用呼吸机可增加7－21倍，移植病房发病率达5％－22％，病死率约20％－50％。1、HAP的发病机制50％－70％的健康病人睡眠时可有口咽部分泌物吸入下呼吸道，主要病原体为口咽部的定植菌。老年人由于脑血管病变常产生吞咽反射失衡，进食时呛咳常为吸入性肺炎的常见原因。胃肠返流是老年人常见的吸入性肺炎的另一原因。医源性或非医源性的交叉感染是HAP的常见原因之一。2、临床表现发热、咳嗽、多痰或脓痰、气急和肺部罗音出现和变化。老年人肺炎早期也常表现为精神不振，胃纳差、疲乏、嗜睡，心功能不全可以出现心衰或胸水。3、诊断依据a)胸片b)白血球总数升高或中性粒细胞增高c)痰培养阳性d)结合临床症状，肺部罗音和肺部实变体征大多可确认4、早期有效的控制感染是防止多脏器功能衰竭的关键多脏器功能衰竭有90%源自于感染。重症感染极易使免疫功能低下的人群发生全身性炎症反应（SIRS）。在SIRS阶段，如不能及时控制感染，极易发展成多脏器功能不全综合征（MODS），最后导致多脏器功能衰竭。三、细菌耐药的形成机制与治疗策略细菌耐药已成为全球性难题，70年代末至今临床上耐药菌主要包括MRSA耐甲氧西林葡萄球菌、VRE耐万古霉素肠球菌、PRP耐青霉素肺炎链球菌、ESBLs超广谱β-内酰胺酶（G-）和AmpCβ-内酰胺酶Ⅰ型酶（G-）。（一）细菌耐药的形成机制1、抗菌药物的作用机制：a)干扰细菌细胞壁的合成：如β－内酰胺类、万古霉素。b)损伤细菌细胞膜：如多黏菌素类、两性霉素B。c)抑制细菌合成蛋白质：如大环内酯类、四环素类、氨基糖甙类。d)抑制细菌的核酸合成：如利福平、磺胺类。2、细菌对抗菌素的耐药机制：a)改变细胞壁的通透性，使抗生素渗透障碍。b)改变抗生素的作用靶位。c)改变PBP（青霉素结合蛋白）位置和性能。d)主动外排系统。e)产生灭活酶：如β-内酰胺酶、ESBLs、AmpC、金属酶或钝化酶等。f)产生物被膜。图：临床上常用的β-内酰胺类抗生素3、经验治疗和实验室结果的关系最初的经验治疗总是在实验室结果之前，其结果可能有三种:a)临床疗效良好，实验室结果符合抗生素治疗的覆盖面或实验室结果为阴性；b)临床疗效部分改善，实验室结果阴性或阳性标本与经验治疗的选择不一致；c)临床无效，实验室结果阴性或阳性标本与经验治疗的选择不一致。经验治疗是建立在实验室大量循证医学结果的基础上同时结合个人的临床体会而形成的。实验室结果可以佐证经验治疗的准确与否，同时可以及时修正治疗方案。（二）难治性感染的识别和策略1、超广谱b-内酰胺酶（ESBL）：a)主要由肠杆菌属的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生；b)但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌等；c)对三代头孢和氨曲南耐药，但对碳青霉烯类敏感；d)由质粒介导，从普通TEM型SHV型CTX型b-内酰胺酶突变而来（三代广谱头孢菌素的不合理使用）；e)质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药；水平传播，可导致医院内感染的爆发；f)可在正常肠道菌丛寄殖，成为院内流行和下次感染的隐患；g)易漏检。细菌一旦产生此类酶。临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类较为敏感2、铜绿假单胞菌导致的临床危害：a)铜绿假单胞菌形成BF后永久性定植于肺囊性纤维化患者的肺部；b)由于BF的保护，即使反复使用大剂量抗菌药仍不能完全清除；c)导致慢性持续性感染。如在成熟生物膜中的铜绿假单胞菌可以耐受MIC的浓度比悬浮菌高1000～2000倍。细菌生物膜的致病机制为生物被膜碎片不断脱落释放出浮游菌，导致感染持续或反复发作；常规抗感染治疗不能杀灭被膜深层的细菌，于是被膜成为一感染源，导致感染反复发作。图：联合治疗抗绿脓假单胞和不动杆菌的选择方案加用大环内酯可增强抑制生物被膜作用。3、MRSA、MRSE、VRE的治疗：a)万古霉素是耐甲氧西林的金葡菌和表葡菌的首选。b)在重症感染最初的经验治疗中，万古霉素的选择往往由于对其肾毒性的顾忌而处于一种尴尬的状态。c)第五代层析的万古霉素，其肾毒性显著下降。d)耐万古霉素的VRE选择利奈唑胺—斯沃。4、耐碳青霉烯的鲍曼氏不动杆菌的治疗策略：a)由于广泛应用碳青霉烯类药物，目前鲍曼氏不动杆菌约有40%以上可以产耐碳青霉烯酶。b)联合用药，往往可以取得1+12的效果。c)老虎素（Tigercylin）是目前最有效的药物。5、深部真菌感染的治疗策略：a)长期应用广谱抗生素，对于免疫功能低下的患者诱发真菌感染。b)氟康唑对念珠菌感染有效，对深部真菌感染疗效不佳。c)一旦体征、症状、影像学、病原体的诊断支持深部真菌感染，应及早使用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净（科赛斯）。6、对重症感染应采取猛击疗法美国的研究（Kollef等）（Chest.1998）a)130例内科ICU内VAP，mini-BAL阳性46.2%。b)细菌阳性60例中73.3%（44/60）为抗生素治疗不足（病原体对经验性使用的抗生素显示耐药），7例未予经验性治疗。70例细菌培养阴性者经验性治疗足够（N=9）。c)病死率：足够组26.7%Vs不足组60.8%。多变量回归分析显示最初抗生素治疗不足是影响病死率的最重要决定因素。南美的研究（阿根廷，Luna等）（Chest.1997）a)内外科ICU132例VAP；b)全部病例BAL，49.2%细菌阳性。细菌培养阳性和阴性患者的病死率无差别，尽管阳性组大多数病人随后根据BAL培养结果调整治疗，给予了足够抗菌药物；病死率（71.4%Vs69.6%，p=0.899）；c)治疗不足的原因大多与耐广谱头孢菌素GNB（ESBLetc.）和MRSA的存在有关；d)BAL阳性者者病原体与先期接受抗生素治疗与否无关（p0.05）；e)病死率：足够组37.5%Vs不足组91.2%（p0.01）。