14-罗盖特-新型药用辅料产品在口腔崩解片(ODT)技术中的应用

12011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京新型药用辅料产品在口腔崩解片(ODT)技术中的应用罗盖特公司杜志永22011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京内容•口崩片(ODT)产品及市场•ODT技术与功能性辅料•甘露醇及淀粉乳糖复合物在ODT技术中的应用32011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京口崩片(ODT)定义及特性放入口腔中能在吞咽之前迅速崩解分散的片剂。(Pharmeuropa,Vol10,n°4,December1998,p.547)see口服给药无需用水送服不用咀嚼在口腔中迅速崩解便于吞咽、口感良好42011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT市场情况•上市产品数量及销售额均增长强劲-全球上市的ODT品牌药物和通用名药物已超过200个-ODT产品的年销售额:2006年大于38亿美元；2010年约为80亿美元自2005年以来，总体年增长率达到20%•ODT产品市场增长受到药品生命周期管理的驱动•DDS公司和药用辅料公司持有许多专利技术52011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京适用于ODT的药物及病症药物类型适应症快速起效药物疼痛、发热、烧心、腹泻、偏头痛、焦虑、失眠用药依从性差的药物帕金森氏病、阿尔兹海默氏病、精神病、精神分裂症、高血压、高胆固醇、移植儿科用药咳嗽、感冒、过敏、疼痛、发烧、多动症62011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京«快速崩解»口腔崩解片紧急情况无水条件吞咽困难口感掩味技术，患者容易接受，良好的用药依从性（老人、儿童…）便于携带、服药和吞咽常见于老年人及儿童(约占该类人群的40%)快速释药(舌下给药的可能性)72011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京口崩片产品的优势及特点•减少吞咽困难(老人、儿童等)•紧急或无水条件下用药•需要快速起效的病症(偏头痛)•慢性精神疾病，提高依从性患者制药企业•专利到期药物：延长专利的新剂型•处方药转OTC产品•拓宽产品线，树立品牌及公司形象82011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京部分ODT上市产品产品药物公司适应症Zomig-ZMT®佐米曲普坦AstraZeneca偏头痛ZofranODT®恩丹司琼GlaxoSmithKline手术、化疗、放疗反应Maxalt®-MLT雷扎曲普坦Merck偏头痛Claritan®RediTabs®氯雷他定Schering-Plough过敏Takepron®OD兰索拉唑Takeda胃酸过多、胃食管返流病Aricept®ODT多奈哌齐Eisai阿尔兹海默氏病Benadryl®FastmeltTM盐酸苯海拉明Pfizer感冒、过敏、鼻炎Zyprexa®Zydis®奥兰扎平EliLilly双向精神分裂症Remeron®SolTab米那普林Organon抑郁症92011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT上市产品Claritin®RediTabs®LoratadineODT,Catalent(R.P.Scherer)/ScheringPlough成分:微粉化氯雷他定(10mg)、柠檬酸、甘露醇、明胶、薄荷香精102011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT上市产品Zyprexa®Zydis®OlazapineODT，Catalent(R.P.Scherer)/EliLilly成分:奥兰扎平(5,10,15,20mg)、甘露醇、明胶、阿斯巴甜、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠112011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT上市产品Remeron®SoltabMirtazapineODT，CimaLabs/Organon成分:米那普林(15,30or45mg)、甘露醇、阿斯巴甜、柠檬酸、PVPP、MCC、NaHCO3、HPMC、硬脂酸镁、PVP、PMA、淀粉、蔗糖、橙香精122011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT上市产品ZOMIG-ZMT®zolmitriptanODT，CimaLabs/AstraZeneca成分:佐米曲普坦(2.5mg)、甘露醇、阿斯巴甜、无水柠檬酸、PVPP、MCC、NaHCO3、硬脂酸镁、微粉硅胶、橙香精132011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT上市产品Gaster®DFamotidineODT，Astellas(Yamanouchi)成分:法莫替丁(20mg)、乙基纤维素、EudragitNE30D、乙酸甘油酯、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷香精、麦芽糖糖浆粉、硬脂酸钙142011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT上市产品Takepron®ODLansoprazoleODT，Takeda成分：兰索拉唑(15,30mg)、碳酸镁、甘露醇、L-HPC、HPC、HPMC、滑石粉、EudragitL30D-55、EudragitNE30D、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、吐温80、氧化铁红、MCC、PVPP、无水柠檬酸、阿斯巴甜、硬脂酸镁152011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT技术与功能性辅料-甘露醇Orasolv®Durasolv®Wowtab®Flashdose®Zydis®LYOC®162011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京甘露醇是ODT产品中应用最广泛的辅料:•亲水性较低:崩解过程水分直接作用于崩解剂，不与崩解剂竞争水分•清淡的甜味，略有清凉感，片剂崩解后呈乳脂状口感•片剂于口腔内崩解后最终可完全溶解•化学稳定性好，无吸湿性•作为多功能性辅料，可满足多种ODT工艺过程的要求ODT技术与功能性辅料-甘露醇172011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京甘露醇的吸湿稳定性182011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京甘露醇的感官特性在37℃时将150g产品加入50ml水中，测定温度的瞬间降低值。020406080100山梨醇木糖醇麦芽糖醇甘露醇373020100温度降低(℃)多元醇的甜度凉爽效应甜度（%）192011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京不同规格甘露醇在水中的溶解速率•PEARLITOL®200SD5s喷雾干燥直压甘露醇•PEARLITOL®160C35s结晶甘露醇•PEARLITOL®400DC100s熔融制粒直压甘露醇(5gpowderof100to200µmin150gwaterat20℃)202011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京甘露醇溶解过程的特点起始阶段（0时间），甘露醇润湿性差（接触角θ≈90°），溶解速度较慢溶解过程开始后，甘露醇润湿性增强（3.5s后接触角θ=71°），溶解速度变快不与崩解剂竞争水份，同时能快速溶于少量水中甘露醇溶解过程粘度低，有利于水份快速渗透至片芯212011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京水份向片芯渗透的影响因素V:液体向多孔固体内渗透的速率r:固体微孔的半径(m):液体的表面张力(mN/m):液体/固体接触角(°)K:微孔的形状因子:液体粘度(mPa.s)2rcosV2=KWASHBURN方程：222011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京口崩片的吸湿崩解-芯吸效应测试1mlwater,20℃DigidropGBXGoniometer232011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京口崩片的吸湿崩解-芯吸效应测试*θ°/WP(ml)0.0sec0.5sec1.5sec3.5sec甘露醇片剂88/-85/078/0.171/0.2甘露醇+PVPP片剂87/-75/0.157/0.331/0.4甘露醇+SSG片剂95/-88/082/0.171/0.1甘露醇+交联羧甲基纤维素钠片剂94/-84/074/057/0.2*θ°=润湿角；WP=水分渗透至片芯的量242011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京直接压片工艺ODT的崩解机理1231:toeasetheliquidpenetration2:totargetthesuperdisintegrant3:tonothampertheliquidpenetration直压辅料(非吸水性)直压辅料(吸水性)崩解剂(吸水性)润滑剂(疏水性)252011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京甘露醇在ODT技术中的应用•PEARLITOL®110C,160C结晶甘露醇•PEARLITOL®25C,50C,160C结晶甘露醇•PEARLITOL®100SD,200SD喷雾干燥直压甘露醇颗粒冻干工艺ODT(LYOC®)直接压片工艺ODT湿法制粒或模制法工艺ODT262011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京甘露醇在ODT技术中的应用•PEARLITOL®300DC,400DC,500DC熔融制粒直压甘露醇颗粒•PEARLITOL®FLASH甘露醇淀粉复合物颗粒含有掩味颗粒的直压工艺ODT无需超级崩解剂的直压工艺ODT对湿度敏感的ODT处方272011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京采用不同直压辅料和超级崩解剂的ODT空白处方直压辅料超级崩解剂*润滑剂（硬脂酸镁）磷酸氢钙二水合物3%0.5%喷雾干燥直压乳糖3%0.6%PEARLITOL®300DC直压甘露醇3%1.5%微晶纤维素3%0.7%直压山梨醇3%0.7%部分预胶化淀粉3%0.1%*各直压辅料的片剂处方中分别加入交联聚维酮，羧甲基淀粉钠GLYCOLYS®和交联羧甲基纤维素钠作为超级崩解剂。282011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT体外崩解时间测定结果（EP方法）直压辅料体外崩解时间(秒)/片剂脆碎度(%)磷酸氢钙二水合物13/1.6219/1.613/0.9喷雾干燥直压乳糖49/1.4253/1.5270/0.8PEARLITOL®300DC直压甘露醇53/1.147/1.9442/0.92微晶纤维素29/0.0525/0.0531/0.21直压山梨醇148/1.52345/0.7402/0.63部分预胶化淀粉822/1.71061/0.71060/1.553%交联聚维酮3%羧甲基淀粉钠3%交联羧甲基纤维素钠292011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT口腔内崩解时间及感官评价直压辅料口腔内崩解时间(秒)感官评价磷酸氢钙二水合物306143石灰味喷雾干燥直压乳糖315558牛奶味PEARLITOL®300DC直压甘露醇517477清淡的甜味、清凉感、口感滑润微晶纤维素937966粗糙口感直压山梨醇100125129味甜、清凉感、硬度部分预胶化淀粉300300300淀粉味3%交联聚维酮3%羧甲基淀粉钠3%交联羧甲基纤维素钠302011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京ODT体外及口腔内崩解时间测定结果对比0,001,002,003,004,00Ratioinvivo/invitrotimeinvivoslowerinvivofasterX'PVPSSGX'carmelloseLactosespraydryiedMannitolDCDi-CalciumPhosph312011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京不同直压辅料制备口崩片的结果分析PEARLITOL®300DCgoûttexturetempsdedésagrégationoralesaveurSprayDriedLactosegoûttexturetempsdedésagrégationoralesaveurNEOSORB®P60WgoûttexturetempsdedésagrégationoralesaveurPregelatinizedStarchDCgoûttexturetempsdedésagrégationoralesaveurDCPgoûttexturetempsdedésagrégationoralesaveurMCCgoûttexturetempsdedésagrégationoralesaveurPVPPGLYCOLYS®CroscarmelloseSodium322011国际药物制剂与药用辅料发展论坛·南京Pearlitol®FLASH甘露醇淀粉复合物NicemouthfeelsweetenersR