工艺验证及示例(合肥药监局提供)

工艺验证方式与条件1、前验证前验证是指新工艺、新产品、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证常用于：1)产品要求高或有特殊质量要求的产品；2)靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；3)缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。（1）条件1)有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。（2）步骤1)预验证------从中试开始，确认工艺条件的（合理性）；2)运行验证----确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）3)性能验证----验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）4)产品验证----按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）2、同步验证同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件1)生产条件较稳定，有相当的经验和把握；2)各环节生产操作的工序能力较充分；3)过程监控计划较完善；4)相关内容的验证结论稳定、可靠。（2）步骤1)确定验证对象；2)确定验证的文件依据；3)确定变量标准及限度范围；4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；5)确定取样、检测、数据分析方式和方法；6)按规定进行验证试验，并记录；7)数据分析、结果、结论、评价等；8)批准结论。3、回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件1)历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；2)有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；3)产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；4)有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。（2）步骤1)确定验证对象；2)根据验证对象确定选用的历史资料；3)按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；4)按规定方法进行数据汇总、整理；5)按统计规律进行数据分析；6)按判断原则得出结论；7)结论经规定程序审核、批准；8)按提供的信息改进、提高。4、再验证再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：•关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；•影响产品质量的主要因素发生改变时；•趋势分析中发现有系统性偏差；•批次量发生数量级变更；•法规要求或体系认证需要再验证。工艺验证的相关内容工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。（一）厂房验证适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。（二）设施验证空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。（三）设备验证设备验证是指对药品生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足药品生产的需要。（四）物料验证药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。内容1、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准。（五）清洗验证清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。（六）检验方法验证：为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。（七）产品验证证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。产品验证（产品性能验证），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行的系统的全过程工艺的验证。产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是在特殊监控条件下的试生产。工艺验证程序1、确定验证项目根据企业验证计划，提出具体验证项目，会审、批准后立项。2、制定验证方案方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。3、组织实施验证1）准备工作---设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；2）修改或补充方案---实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；3）填写记录---实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；4）小结与评价---分阶段做好小结与评价工作。4、验证报告及审批1）核对审查---按照验证方案核对各阶段的验证工作；2）整理汇总---数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；3）验证报告---小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；4）审核批准---验证总负责人审核、批准并签署意见。5、发放验证证书验证总负责人签发验证证书。6、验证文件管理验证立项、方案、记录、报告、证书等应归档保管；确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达。7、再验证按验证报告中再验证计划定期实施注意：1、有各种操作SOP，包括检验SOP（草案）；2、各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；3、收集数据应仔细、清楚，能反映事实；4、慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；5、试验有足够的重复次数，证明其重现性；6、分清“时间”是工艺参数还是稳定性考察条件；7、内容中不应有工艺参数的优选试验；8、产品质量应符合内控标准要求。验证示例《示例一》包衣工艺验证示例项目名称：产品包衣工艺项目编号：验证方式：前验证验证目的：确认产品包衣工艺条件有较好的适用性、重现性；包衣辅料消耗可控，物料平衡、稳定；中间产品质量符合要求。方案审批：项目签名日期起草人审核人批准人验证时间：年月日～月日参加验证人员姓名所在部门职务/职称验证分工生产技术部负责人组长生产车间工艺技术员工艺监控生产车间操作员设备操作生产技术部工艺技术员工艺设计质量管理部质量检验员质量检测设备管理部设备技术员设备检查Ⅰ、概述：产品由糖衣改为薄膜包衣，已小试成功，并获批准，在正式投入大生产前，为考察工艺的稳定、可控，进行工艺验证。（一）验证条件1、厂房、设施、设备等验证工作已完成；2、计量器具已经检定合格；3、中间产品质量检验合格；4、检验方法适应性已经验证，符合要求（二）文件依据1、片工艺规程及包衣岗位SOP和记录；2、设备及其清洗SOP及记录；3、薄膜衣片内控质量标准及检验操作规程和记录；4、有关验证证书及产品合格证5、其它有关文件和记录。Ⅱ、验证内容（含搅拌、喷雾、包衣三项内容）（一）预验证1、搅拌效果确认（1）目的：包衣液搅拌均匀一致；（2）标准：包衣液均匀、无沉淀、无气泡；（3）方法：目测（4）记录：项目工艺规定检查结果备注搅拌转速转/分搅拌时间分钟包衣辅料Akg包衣辅料Bkg包衣液质量均匀无沉淀试验人复核人日期（5）评价与小结：评价人审核人日期2、喷射雾化效果确认（1）目的：喷液分布均匀；（2）标准：白纸上所留痕迹分布均匀，喷射量符合规定要求；（3）方法：目测喷射量以量筒接收测量；均匀度用白纸在喷雾下迅速扫过，观察留下痕迹。（4）记录：项目工艺规定检查结果备注雾化压力Mpa喷射量ml均匀度其它试验人复核人日期（5）评价与小结：评价人审核人日期3、包衣效果确认（1）目的包衣工艺条件的适用性；包衣辅料、物料平衡的稳定性；包衣质量的符合性。（2）标准：操作条件符合工艺参数要求；辅料用量、物料平衡控制在工艺规定范围内；包衣片质量符合内控标准要求。（3）方法：按规定测量、结算、检测。(4）记录1）工艺条件a、温度项目工艺规定测定时间（min）0102030----进风温度℃~℃排风温度℃~℃片床温度℃~℃结果试验人复核人日期b、搅拌：不同时间、不同位置取样观察应均一。位置工艺要求取样时间（min）均匀一致306090120150----ABCDE结果试验人复核人日期项目要求检测结果备注装量/罐kg时间小时试验人复核人日期2）物料消耗项目工艺规定实际结算结果备注包衣液kg包衣片kg收率%包衣片量基片量+包衣辅料量结算人复核人日期收率=100%C、生产能力3）包衣片质量项目标准要求检查结果备注性状片重水分崩解时限含量缺陷其它检测人复核人日期（5）评价与小结a、工艺条件b、物料消耗C、包衣片质量评价人审核人日期4、稳定性试验：（1）条件包衣片经加速稳定性试验（t：40℃±2℃，RH：75%±5%）观察产品质量情况。（2）记录考察项目标准时间（月）结果0123外观水分崩解时限含量试验人复核人日期（3）评价与小结评价人审核人日期5、预验证小结与评价：（1）工艺条件：可控/修改SOP（2）物料消耗：稳定/调整辅料用量、收率指标（3）产品质量：合格/修订内控标准、检测项目或控制指标评价人审核人日期（二）运行验证1、目的：以商业批次试生产，确认各考察项目符合要求。2、内容：预验证各项指标无修改或修改内容影响不大，可确定商业批次试生产，否则应重新进行预验证。3、程序：试验方法与记录参考预验证内容。（含稳定性试验）4、技术文件：运行验证符合要求后，制订现行的各项技术文件（岗位SOP，BPR，内控标准，检验操作规程等）5、小结与评价：（三）性能验证与产品验证1、目的：进一步考察各项目的稳定性，并试生产三批，验证现行工艺的可控性和重现性。2、内容：（同上）3、程序：（同上）4、文件：正式确立的各项文件，按企业“文件全过程管理规程”，批准后执行。Ⅲ、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）Ⅳ、总结论符合验证标准，达到预定目的，工艺可行、重现性好，物耗稳定、收率控制在限度范围内，中间产品质量符合内控标准要求等。Ⅴ、再验证计划1、计量仪表每年检定校对一次；2、公用工程、设备按检修计划检修后进行运行确认；3、包衣工艺半年安排一次同步验证，一年收集水分、含量等数据作回顾性验证，观察工序受控情况；4、包衣条件有变化时，（如厂房、设备、设施、物料等）及时安排再验证；5、其它需要时安排。Ⅵ、确立文件序号文件名称文件编号确立日期批准日期执行日期文件主管部门备注1包衣岗位SOP及记录2包衣设备使用SOP及记录（含辅助系统）3设备清洁SOP及记录4包衣片质量内控标准5检验及取样SOP及记录6包衣过程监控SOP及记录7辅料消耗定额及收率8其它Ⅶ、审批意见：审核人批准人日期Ⅷ、验证证书验证项目名称片包衣工艺验证项目编号验证结论与评价批准人日期工艺验证与产品验证关系药材粉碎提取浓缩配料制粒整粒总混压片包衣内包外包感冒片*******ᅀ健胃片*****×*ᅀ消炎片*******ᅀ活血片×******ᅀ安神片*×*****ᅀ工序品种产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证粉碎提取配料整粒压包内浓缩制粒总混片衣包工艺验证《示例二》片剂工艺验证示例（再验证）项目名称：________片工艺验证与产品验证项目编号：验证形式：同步验证验证目的：确认_______片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的SOP范围内，能稳定的生产出符合质量标准的产品。（方案审批及参加验证人员表见示例一）一、概述_________片系公司___________产品，已有______年生产历史，为进一步证实该片工艺的稳定性和重观性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。1、文件依据1）_______片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录；2）主要生产设备使用SOP，清洁SOP和记录；3）物料、中间产品、成品的内控质量标准及检验操作规程和记录；4）其它有关文件和记录。2、验证条件1）生产该片涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成；2）计量检定，检验方法验证已完成；3）生产工艺及工艺监控已有一定经验3、验证范围工艺流程图中各工序的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认4、工艺流程简图提取---浓缩净药材--粉碎—灭菌--过篩--配料--混合--制粒--总混--压片--包衣--内包--外包工艺流程图示例：净料粉碎提取灭菌浓缩配混制粒辅料总混整粒辅料检测压片检测包衣内包内包材外包外包材检测待验库成品库300000级二、验证内容（一）提取、浓缩1、确认内容工艺条件：提取、浓缩