第39章 β-内酰胺类抗生素

1第39章β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)药学院药理教研室30291012学习内容分类、作用及耐药机制头孢菌素类β-内酰胺酶抑制药其他β-内酰胺类青霉素类3基本要求掌握：β-内酰胺类抗生素的作用机制；青霉素的抗菌谱、体内过程、临床应用、不良反应和防治；广谱青霉素类抗菌谱及临床用途；第三、四代头孢菌素的特点。熟悉：β-内酰胺类抗生素的分类及代表药物；头孢菌素类各代特点。了解：β-内酰胺类抗生素的耐药机制。其他β-内酰胺类的代表药物及应用。4第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制一、β-内酰胺类抗生素分类青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药β-内酰胺类复方制剂5青霉素类窄谱青霉素类:青霉素G耐酸青霉素类：青霉素V耐酶青霉素类:甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林广谱青霉素类:氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:羧苄西林、哌拉西林抗G-菌青霉素类:美西林、匹美西林6小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：不耐酸不耐酶耐酸青霉素类：耐酸不耐酶耐酶青霉素类：耐酸耐酶广谱青霉素类：耐酸不耐酶抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶主要作用于G-杆菌的青霉素类：耐酶7头孢菌素类按抗菌谱、肾毒性、耐药性分为：第一代:头孢拉定、头孢氨苄第二代:头孢呋辛、头孢克洛第三代:头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟第四代:头孢匹罗8其他β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺类复方制剂碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类棒酸和舒巴坦类优立新、奥格门汀、替门汀、泰能9二、抗菌作用机制作用于青霉素结合蛋白(penicillin-bindingproteins,PBPs)，抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解。哺乳动物：没有细胞壁，β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。对繁殖期细菌的作用较静止期强。10三、耐药机制产生水解酶“牵制机制”或“陷阱机制”改变PBPs改变菌膜通透性增强药物外排缺乏自溶酶11产生水解酶β-内酰胺酶青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱酶等可水解β-内酰胺环，使药物丧失抗菌活性。12“牵制机制”或“陷阱机制”β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆外间隙中，不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。13改变PBPs可发生结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。如耐甲氧西林金葡菌具有多重耐药就与产生新的PBPs有关。14改变细菌膜通透性敏感G-菌产生的耐药改变跨膜通道孔蛋白(porin)结构，导致β-内酰胺类抗生素进入菌内大量减少而耐药。15增强药物外排缺乏自溶酶16第二节青霉素类(penicillins)抗生素青霉素的发现17青霉素的结构AB基本结构：母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和侧链(CO-R)母核：由噻唑环(A)和β-内酰胺环(B)骈合而成，为抗菌活性重要部分。侧链：与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。18一、窄谱青霉素类青霉素G---第一个用于临床的抗生素来源：青霉菌培养液中提取的5种青霉素(X,F,G,K,H)之一。结构：侧链中含有苄基(苄青霉素)。性质：干粉稳定，水溶液不稳定。室温放置24h失效并产生具有抗原性致敏物，必须现用现配。易被酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂破坏，避免合用。单位：剂量用国际单位U表示。青霉素G钠1670U=1mg,青霉素G钾1598U=1mg19【体内过程】1.po：易被胃酸及消化酶破坏，吸收少而不规则，故不宜口服。2.im：肌内注射吸收快而完全，t1/2约0.5-1h。3.因脂溶性低难以进入细胞内；吸收后能广泛分布于全身各部位。4.几乎全部以原形迅速经尿排泄。5.长效制剂：缓慢吸收，作用持久。普鲁卡因青霉素---80万U，维持24h；苄星青霉素---120万U，维持15天20【抗菌谱】青霉素G抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。大多数球菌（G+：溶血链~、草绿色链~、肺炎~、葡萄~；G－：脑膜炎~、淋球菌）G+杆菌（白喉~、炭疽~、破伤风~、产气荚膜~、乳酸~）螺旋体：梅毒，钩端放线菌对大多数G－杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对支原体、衣原体、立克次体、病毒等无作用易耐药：金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌等6球5杆放线加螺旋21【临床应用】1.溶血性链球菌引起：蜂窝织炎、咽炎、丹毒、红热、扁桃体炎、心内膜炎等2.肺炎球菌引起：大叶性肺炎、脓胸等3.脑膜炎球菌引起：流脑4.草绿色链球菌引起：心内膜炎5.放线菌病、梅毒、回归热、钩端螺旋体病及预防感染性心内膜炎以上均列为首选药。6.白喉、破伤风。青霉素必须与抗毒素合用。7.也可治疗淋球菌引起的淋病（次选）。22【不良反应】变态反应青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位。常见：皮疹、药热、荨麻疹等过敏反应最严重：过敏性休克23过敏性休克发生原因机制：青霉素降解产物等致敏原所致24过敏性休克的临床表现25主要防治措施一问：用药史，过敏史。二试：初次及三天未用过青霉素者须做皮试。三观察：皮试阴性者注射后仍需观察。26【其他不良反应】赫氏反应：青霉素在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，有时症状加重。症状：全身不适，寒战，发热，胁疼，心率加快，甚至危及生命。原因：可能因螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物，或是螺旋体释放非内毒素致热原有关。注射部位疼痛：钾盐刺激性大，可引起疼痛，钠盐可减轻症状。大剂量静脉注射可引起高血钾或高血钠。27【药物相互作用】28青霉素G总体评价优点：高效（杀菌作用强）低毒（毒性低）价廉（价格便宜）缺点：不耐酸（口服无效）不耐酶（耐药现象普遍）抗菌谱窄过敏反应（过敏性休克发生率高）29半合成青霉素一、耐酸青霉素---青霉素V又叫苯氧甲青霉素，为广泛使用的口服青霉素类药，抗菌谱和抗菌活性同青霉素G。特点：耐酸不耐酶，口服吸收好，仅用于轻度感染。30二、耐酶青霉素主要用于耐青霉素酶的金葡菌感染甲氧西林：耐酶，不耐酸苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林：耐酶，耐酸耐甲氧西林金葡菌对所有β-内酰胺类抗生素耐药31三、广谱青霉素代表药：氨苄西林，阿莫西林，匹氨西林耐酸可口服，不耐酶，故对耐药的金葡菌无效。疗效与青霉素相似，对G－杆菌作用强，抗菌谱比青霉素G广。适应证：主要用于G－杆菌感染（铜绿假单胞菌除外）所致的呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒治疗。32四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素特点：对铜绿假单胞菌有特效。羧苄西林：不耐酸，仅注射给药，常用于烧伤继发铜绿假单胞菌感染。常与庆大霉素合用。哌拉西林：抗铜绿假单胞菌作用比羧苄西林强(8-16倍)，主要用于治疗铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌等所致的呼吸道、泌尿道感染和败血症。33五、抗G-杆菌的青霉素类代表药：美西林、替莫西林、匹美西林特点：对G－杆菌作用强对G＋作用弱对铜绿假单胞菌无效34第三节头孢菌素类(cephalosporins)抗生素【基本结构】母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）+侧链35【特点(与青霉素相比)】抗菌谱广，抗菌作用强，过敏反应发生率低。对β-内酰胺酶较稳定（不易产生耐药）。应用：对青霉素耐药的金葡菌感染及其它敏感菌引起的感染，成为目前广泛应用的一类抗生素。36头孢菌素类抗生素各代代表药物第一代po:头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢拉定im:头孢噻吩，头孢唑啉，头孢乙腈，头孢匹林，头孢硫脒，头孢西酮，头孢拉定第二代po:头孢呋辛酯，头孢克洛im:头孢呋辛，头孢孟多，头孢替安，头孢尼西第三代po:头孢克肟，头孢特仑酯，头孢他美酯，头孢布烯，头孢地尼，头孢泊肟酯im:头孢噻肟，头孢唑肟，头孢曲松，头孢地秦，头孢他啶，头孢哌酮，头孢匹胺，头孢甲肟第四代im:头孢匹罗，头孢吡肟37【体内过程】38【四代头孢作用特点及应用】临床应用：主要用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。临床应用：可用于治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染等。临床应用：主要用于耐青霉素金葡菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染。39各代头孢作用总结40头孢菌素类药物毒性较低，不良反应较少。过敏反应多为皮疹、荨麻疹，过敏性休克罕见。胃肠道反应肾毒性低凝血酶原血症---头孢孟多、头孢哌酮；双硫仑（醉酒样）反应（与乙醇合用时）【不良反应】41头孢菌素总体评价优点：高效低毒、过敏反应少耐酸、耐酶、广谱缺点：不能兼顾G＋、G－口服品种少与青霉素G有交叉耐药和过敏反应42第四节其他β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类【代表药】亚胺培南【特点】高效、广谱、耐酶。但在体内易被肾脱氢肽酶水解失效。【剂型】常与西司他丁制成复方制剂——泰能。西司他丁为肾脱氢肽酶抑制剂。【应用】需氧和厌氧菌引起的严重感染。对厌氧菌是β-内酰胺类中作用最强者。【不良反应】剂量过大可致惊厥和肾损害。保留β-内酰胺环，但无青霉素和头孢菌素类基本结构。43头霉素类【代表药】头孢西丁【特点】①抗菌谱广，抗菌作用强，与第二代头孢菌素相似；②对厌氧菌高效；③对β-内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉素金葡菌及对头孢菌素的耐药菌有较强活性.【应用】需氧和厌氧菌引起的盆腔、腹及妇科的混合感染。44氧头孢烯类【代表药】拉氧头孢【特点】抗菌谱广，抗菌作用与第三代头孢的头孢噻肟相似；对β-内酰胺酶稳定。【临床应用】呼吸道、尿路、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症等。45单环β-内酰胺类【代表药】氨曲南【特点】对G－菌有强大抗菌作用耐酶，低毒【临床应用】G－菌引起的感染46第五节β内酰胺酶抑制药【代表药】克拉维酸舒巴坦三唑巴坦【特点】抑制β-内酰胺酶活性，但抗菌活性低，单用无意义，常与β-内酰胺类抗生素合用.【临床应用】与β-内酰胺类抗生素组成复方制剂.奥格门汀（安灭菌）：阿莫西林+克拉维酸优立新（舒巴西林）：氨苄西林+舒巴坦他唑星（他唑西林）：哌拉西林+三唑巴坦抑酶增效47思考题1、β-内酰胺类药物抗菌机制及耐药机制？2、青霉素G最严重不良反应及防治措施？3、半合成青霉素的分类及代表药？4、四代头孢菌素的代表药物和主要特点？5、常用的β-内酰胺酶抑制剂有哪些？48抢救原则和方法a.争分夺秒，立即使病人头低位躺下。b.立即肌注0.1%Ad0.5ml～1ml，严重者可静脉给药。c.氧气、氨茶碱、必要时气管切开、人工呼吸、以保证呼吸通畅。d.纠正低血压，补充血容量。e.抗过敏药：H1受体阻断药（抗过敏药）、糖皮质激素（静注氢化可的松25-100mg）f.心跳停止者可心内注射肾上腺素，配合心脏挤压。