心血管类-降压药物

心血管疾病防治药物降压新药研究开发陈志龙教授循环系统图维持生命最重要的系统心血管疾病冠状动脉粥样硬化心脏病（CHD）脑血管疾病高血压外周动脉疾病（PAD）风湿性心脏病先天性心脏病心力衰竭一、概述心血管疾病在所有疾病类别中，是发病率较高、治疗难度较大的一类疾病。随着社会的发展和人类生活方式的改变，这一表现显得更为突出。据WTO统计，2008年有1730万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的30％。这些死者中，估计730万人死于冠心病，620万人死于中风。相比之下，癌症、慢性呼吸性疾病以及糖尿病所致死亡合计仅占全球病死率的27%。到2030年，死于心血管疾病（主要是心脏病和中风）的人数将增加至2330万人。在过去的几十年，发达国家的心血管疾病（包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管疾病、高血压、外周动脉疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病和心力衰竭）的病死率呈逐年下降的趋势。低收入和中等收入国家受到的影响尤甚：超过80％的心血管疾病死亡发生在低收入和中等收入国家，男性和女性的情况几尽相同。2012年，世界卫生组织曾公布一组数据，我国心血管疾病患者已达2.3亿人，每年死于心血管病的约300万人，每死亡3个人中就有1人是心血管病，死亡率高达33%。因此，心血管疾病仍然是危害人类健康的单个首要死因。什么是心血管疾病?心血管疾病是一组心脏和血管疾患，包括：A.冠心病——心肌供血血管的疾病；B.脑血管疾病——大脑供血血管的疾病；C.周围末梢动脉血管疾病——手臂和腿部供血血管的疾病；D.风湿性心脏病——由链球菌造成的风湿热对心肌和心脏瓣膜的损害；E.先天性心脏病——出生时存在的心脏结构畸形；F.深静脉血栓和肺栓塞——腿部静脉出现血块，它可脱落并移动至心脏和肺部。心脏病发作和中风通常属于急症，主要是由于堵塞导致血液不能流入心脏或大脑。这种情况发生的最常见原因是在心脏或脑部供血血管内壁上堆积有脂肪层。中风也可能是因脑血管或血栓出血造成。各种危险因素与心血管疾病按照WHO国际药品ATC编码分类，心血管系统药分为9个亚类。分别是：心脏病治疗用药；血管保护剂；周围血管扩张药；钙拮抗剂；作用于肾素-血管紧张素系统的药物；β-受体阻滞剂；利尿剂；抗高血压药；降血脂药二、心血管类药物的市场分析自1987年全球心血管类药物的年销售额首次超过抗感染药物后，始终呈现出持续增长的态势，在医药市场中处于领先地位。回顾2000年世界13个主要医药市场的心血管药物已达482亿美元，占总体市场的19.65%。随着新药的上市和抗高血压药物、抗胆固醇药物推广应用，2005年已达到728亿美元市场规模，约占全球药品市场的12%。2007年全球心血管市场规模可达到900多亿美元，2010年达到了1044亿美元的市场规模。心脑血管用药大多为处方药，属于慢性病用药，患者对其价格最为关注。零售药店以价格优势和购买方便成为患者购买药品的重要途径，心脑血管类药因此成为零售市场销售规模前十品类之一抗心绞痛药：硝苯地平抗冠心病药：硝酸甘油常见的心血管类药物：抗血栓药：阿司匹林速效救心丸：用于急性心绞痛、冠心病他汀类药：用于降血脂沙坦类降压药常见的心血管药全球心血管治疗市场仍保持快速发展的势头，并在全球医药市场上继续占据重要的地位。心血管治疗市场的规模及其重要性已经使其成为许多制药公司的一个重要目标，而心血管疾病患者人数的增加正推动这一市场的发展。中国每年有200万以上患者死于心血管疾病；全国有1亿多高血压病患者，每年新增患者350万人，患病率每十年增加50%。3.1.高血压概述高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。三、抗高血压药的研发现状正常血压和高血压的分类类别收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)正常血压13085临界高血压130-13985-89高血压轻度140-15990-99中度160-179100-109重度180110单纯收缩压增高性高血压14090日本•日本高血压学会建议的正常血压是130／85mmHg，理想血压是120/80mmHg。•该学会还设定了高龄者的正常血压：•60—69岁＜140/90mmHg•70—79岁＜150—160/90mmHg•80—89岁＜160—170/90mmHg。据2009年国际高血压学会第21届年会报道，目前全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高，相当于成年人口的26.4%，发达国家高血压患者有3.33亿人，发展中国家有6.39亿人。预计到2025年，这一数字将增加到15.6亿。1.背景及意义我国2008年高血压患者达1.8亿人，目前全国患高血压2亿人，我国每年因高血压死亡的人数超过100万人。据悉我国近年高血压发病还呈现低龄化趋势。引起高血压的环境因素发病机制交感神经活性亢进皮层下神经中枢功能变化神经递质浓度与活性异常交感神经系统活性亢进血浆儿茶酚胺浓度升高小动脉阻力增加高血压各种病因肾性水钠潴留各种病因肾性水钠潴留为避免组织过度灌注机体代偿小动脉阻力增加高血压肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统激活血管紧张素原血管紧张素Ⅰ肾素血管紧张素ⅡACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌激活交感神经高血压心、血管重构细胞膜离子转运异常细胞膜通透性增强钙泵活性降低钠泵活性降低细胞内Na+、Ca2+升高血管收缩心、血管重构高血压胰岛素抵抗（insulinresisitance,IR)胰岛素抵抗高胰岛素血症交感神经活性亢进肾脏钠水潴留高血压大动脉弹性减退致使外周血管压力反射波提前是单纯收缩期高血压的主要机制。总之，高血压是一组异质性疾病，病因发病机制不尽相同，一些细节问题尚须进一步研究。病理小动脉中层平滑肌细胞增殖和纤维化；促进动脉粥样硬化。心脏左心室肥厚扩大（高血压心脏病），心衰。脑脑出血、脑血栓、腔隙性脑梗塞。肾脏肾小球纤维化、萎缩；肾小动脉硬化；动脉增生性内膜炎及纤维素样坏死。终致肾衰。视网膜小动脉痉挛、硬化、视网膜渗出、出血、视乳头水肿。临床表现及并发症症状大多无明显症状；可有头晕、头痛、视力模糊；疲劳；心悸；鼻出血等。体征血压升高；A2亢进、收缩期杂音、收缩早期喀喇音；颈部或腹部血管杂音。恶性或急进性高血压病情进展急骤；舒张压持续≥130mmHg；肾脏损害突出；进展迅速，治疗不及时多死于肾衰或心衰。并发症高血压危象（Crisisofhypertension）机制：交感神经活性增高，血儿茶酚胺增高，外周阻力突然上升。症状：血压明显升高，伴靶器官损害者可出现心绞痛，左心衰或高血压脑病。高血压脑病（Hypertensivebraindisease）机制：血压突然明显升高，突破脑血管的自身调解机制，脑血流灌注过多，造成脑组织液形成过多而引起脑水肿。症状：出现颅内压增高的临床表现。脑血管病心力衰竭慢性肾功能衰竭主动脉狭窄其他心血管病危险因素男性＞55岁、女性＞65岁；吸烟；血胆固醇＞5.72mmol/L；糖尿病；早发心血管疾病家族史（发病年龄女65岁男55岁）。靶器官损害左室肥厚（心电图或超声心动图）；蛋白尿和／或血肌酐轻度升高；超声或X线证实有动脉粥样硬化斑块；视网膜局灶或广泛狭窄。并发症心脏疾病（心绞痛、心肌梗死、冠脉血运重建术后或心力衰竭）；脑（卒中）；肾脏（糖尿病肾病、血肌酐＞177μmol/L）;血管疾病（主动脉夹层、外周血管病）；视网膜病变≥Ⅲ级。诊断和鉴别诊断诊断诊断依据：安静休息、坐位、非降压药物状态下2次／2次以上非同日测定的血压平均值高于正常。分层依据：血压升高水平；其他心血管病危险因素；靶器官损害情况；并发症。高血压分期根据脑、心、肾等重要器官损害程度，高血压可分为三期：•I期高血压：高血压患者临床上无脑、心、肾等重要器官损害的表现。•Ⅱ期高血压：高血压患者出现下列一项者——左心室肥厚或劳损，视网膜动脉出现狭窄，蛋白尿或血肌酐水平升高。•Ⅲ期高血压：高血压患者出现下列一项者——左心衰竭，肾功能衰竭，脑血管意外，视网膜出血、渗出、合并或不合并视乳头水肿。治疗降压治疗的目标值一般主张控制血压＜140/90mmHg;糖尿病或慢性肾病合并高血压控制血压＜130/80mmHg;老年人SBP在140～150mmHg，DBP＜90mmHg，但不低于65～70mmHg。改善生活行为适用于：所有高血压患者减轻体重；减少钠盐摄入；补充钙钾；减少脂肪摄入；限制饮酒；增加运动。合理饮食可预防高血压我国卫生部统计数据显示，心脑血管病已居于中国城乡居民死亡原因的首位，而高血压是其最重要的危险因素，大约2/3的脑卒中和一半的冠心病要归因于不良的血压水平。大量的临床试验证明，使用抗高血压药物将血压降到140/90mmHg不仅可以有效的减少冠心病、脑卒中、肾功能衰竭、充血性心脏衰竭等心血管疾病的病发率和死亡率，还可以保护受损器官，增益身体健康。高血压的危害1.背景及意义3.2.抗高血压药物的发展历程及市场情况在过去30年中，科研人员研究开发了几类新药来治疗高血压：60年代的利尿剂，70年代的β-受体阻滞剂，80年代的钙通道拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）。经过多年的临床应用，这些药物治疗效果得到了临床医生及患者的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的毒副作用也日渐明显。β-受体阻滞剂：盐酸普萘洛尔（心安得）钙通道拮抗剂：尼群地平血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利随着人们对高血压发病机制认识的不断深入，针对新的更为有效的作用靶点的新药相继得到开发，并陆续获准上市。20世纪80年代首个血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）卡托普利上市，随后上市了依那普利、赖诺普利、福辛普利等。目前ACE抑制剂已成为临床高血压治疗的一个大类品种，俗称为普利类药物。继普利类药物之后开发的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦类)克服了ACE抑制剂可能产生的干咳等不良反应，其作用更具特异性。高患病率造就了大市场。在庞大的抗高血压药物市场中，非肽类血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体抑制剂（ARB，简称“沙坦类”）占据市场首位，与钙通道阻滞剂（CCB，简称“地平类”）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I，简称“普利类”）形成了三足鼎立的市场格局。从1994年首个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦上市至今，相继有多个单方和复方制剂获美国FDA批准上市，目前已成为高血压治疗的一线药物。此类药物上市不久即以不可抵挡之势纷纷占领市场。2001年，全球沙坦类药物的总销售额达56亿美元，氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦进入了最畅销的200种品牌药行列，销售额合计为47.37亿美元。其针对多种并发症如糖尿病和心力衰竭的疗效研究以及对于肾脏的有益作用也正在进行。。2009年血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）全球销售了252.09亿美元，同比增长了9.61%。其中，瑞士诺华公司的缬沙坦（Diovan）全球销售额达60.13亿美元，同比增长了4.76%，是全球抗高血压药物市场的领头羊。2008年全球畅销药50强中的抗高血压药物（单位：亿美元）排名英文名通用名公司2008销售金额治疗领域9Diovan缬沙坦诺华57.4抗高血压药22Cozaar氯沙坦钾默克35.58抗高血压药44Olmesartan奥美沙坦酯第一制药20抗高血压药2009年美国医药市场销售十大治疗类别中，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）以84亿美元的销售额位列第五，同比增长了12%。2009年美国医药市场销售十大治疗类别（单位：亿美元）治疗类别2009年2008年2007年2006年2005年美国医药市场销售金额300328572805270324731抗精神病药1461421281141022降血脂药1431451621961793质子泵抑制剂1361381401351274抗抑郁药9995921041005血管紧张素Ⅱ拮抗剂84756557496单克隆抗体80736657397抗关节炎药(生物反应调节剂)63564844368促红细胞生成素63698498859人胰岛素类似物635038312410抗凝药6