心血管系统药理学

1心血管系统药理学2第第第第23232323章章章章肾素肾素肾素肾素----血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理肾素-血管紧张素系统血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药3第第第第1111节节节节肾素肾素肾素肾素----血管紧张素系统血管紧张素系统血管紧张素系统血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）angiotensinconvertingenzymeangiotensinconvertingenzymeangiotensinconvertingenzymeangiotensinconvertingenzyme4循环ACE（内分泌）血浆组织ACE（自分泌/旁分泌）脉管系统（内皮）CNS肾上腺心脏肾脏生殖器官肺循环循环循环循环ACEACEACEACE与组织与组织与组织与组织ACEACEACEACE循环循环循环循环ACEACEACEACE10%10%10%10%组织组织组织组织ACEACEACEACE90%90%90%90%5ANGIIANGIIANGIIANGII危险因子(HBP/DM)(HBP/DM)(HBP/DM)(HBP/DM)动粥冠心病心肌缺血动脉血栓心肌梗死心律失常心肌重构心室肥厚心衰心肾疾病猝死6从1981年第一个口服有效的ACE抑制药卡托普利被批准应用以来，ACE抑制药发展很快，现已被批准上市的ACE抑制药至少有17种。不同的ACE抑制药有共同的药理学作用，目前已成为临床上治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。由于化学结构的差异，它们在药代动力学、临床应用与作用效能方面有所不同。第第第第2222节节节节血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素转换酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI)7ACEI的化学结构与分类卡托普利与ACEACEACEACE结合示意图8依那普利雷米普利赖诺普利羧基(-COOH)福辛普利磷酸基(POO-)卡托普利巯基(-SH)举例与ZnZnZnZn2+2+2+2+结合的基团9活性药与前药prodrugACEI与ACE的Zn2+结合的基团必须为-SH或-COOH许多ACEI为前药(prodrug)依那普利→依那普利酸福辛普利→福辛普利酸注：体外实验须用羧酸活性型。1011angiotensinconvertingenzymeinhibitors基本药理作用①阻止AngⅡ生成②保存缓激肽活性③保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化④抗心肌缺血与心肌保护作用⑤增敏胰岛素受体⑥阻止心肌肥大与血管重构⑦肾脏保护作用12临床应用高血压充血性心力衰竭与心肌梗死糖尿病性肾病和其它肾病13————————高血压高血压高血压高血压轻中度高血压单用，加用利尿药增效；肾血管性高血压疗效好；降压时不伴有反射性心率加快；长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；保护心肾脑，减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。伴心衰、糖尿病、肾病者首选。14——充血性心力衰竭与心肌梗死充血性心力衰竭与心肌梗死充血性心力衰竭与心肌梗死充血性心力衰竭与心肌梗死降低心衰死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命。降低心肌梗死的死亡率，改善血流动力学和器官灌流。15——糖尿病性肾病与其他肾病糖尿病性肾病与其他肾病糖尿病性肾病与其他肾病糖尿病性肾病与其他肾病肾脏保护作用与降压无关,是舒张出球小动脉的结果。降低动脉血压及舒张肾脏出球小动脉，使肾小球毛细血管压力降低；抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚，能防止或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。16临床应用首剂低血压无痰干咳———————肺中缓激肽蓄积高血钾————————醛固酮减少低血糖————————增敏胰岛素受体肾功能损伤妊娠与哺乳血管神经性水肿含巯基的ACEI：味觉障碍、皮疹、白细胞减少17卡托普利（captoprilcaptoprilcaptoprilcaptopril，开搏通)1.口服吸收好；2.生效快；3.体内分布广，但乳汁中低；4.降压效果与RAS活性有关；5.含SH；6.应用范围广，病人耐受好；7.降压“谷峰比值”低于其他ACEI。18依那普利（enalapril)1.长效2.强效3.慢效：前药4.吸收不受胃内食物影响5.不含SH19赖诺普利（lisinopril)lisinopril)lisinopril)lisinopril)1.口服不受食物影响2.原形经肾脏排泄3.作用持久20贝那普利（benazepril)benazepril)benazepril)benazepril)1.前药2.轻至中度肾功减退或肝硬化对血药浓度影响小3.乳汁中含量极少4.作用强而持久5.增加肾血流，改善肾功能21福辛普利(fosinopril)(fosinopril)(fosinopril)(fosinopril)1.前药2.抑制心脑ACE作用强而持久,抑制肾脏ACE作用弱而短。3.肝肾双通道排泄4.哺乳妇女忌用。22第第第第3333节节节节血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素Ⅱ受体拮抗药受体拮抗药受体拮抗药受体拮抗药（AT1receptorblockers,ARB）ARB在受体水平阻断RAS，具有与ACEI药物类似作用。与ACEI各有优缺点，理论上可合理合用。23ARB作用机制ARBARBARBARB阻断ATATATAT1111RRRR血容量血管阻力心血管肥厚醛固酮血压心脏负荷肾素AngIIAngIIAngIIAngIIATATATAT2222RRRRNONONONO24ACEIACEIACEIACEI与ARBARBARBARB特点比较ARB完全阻滞ACE和非ACE途径生成的AngII与受体结合只阻滞AT1受体效应，不影响AT2、AT3、AT4受体，不影响缓激肽系统不发生咳嗽无AngII逃逸ACEI只阻滞ACE途径生成的AngII抑制AT1、AT2、AT3、AT4受体效应加强缓激肽系统作用咳嗽相对常见有AngII逃逸25ATATATAT1111受体拮抗药受体拮抗药受体拮抗药受体拮抗药应用：阻断AT1受体血管扩张——血压降低——治疗高血压减轻心脏后负荷——治疗充血性心力衰竭阻止AngⅡ的促心血管增殖肥大作用——防治心血管重构ACEI与ARB二者在高血压和心力衰竭方面的治疗作用相当，二者合用疗效相加、不良反应不增多26氯沙坦(losartan)1.受体选择性：AT1》AT22.原形及代谢物均具受体拮抗作用3.保护肾脏4.增加尿酸排泄5.长期应用抑制心肌和血管肥厚27缬沙坦(valsartan)1.长效2.食物影响吸收28伊白沙坦(irbesartan)1.吸收不受食物影响2.肝肾功能不全一般不需调节剂量3.无促尿酸排泄作用29坎替沙坦(candesartan)1.强效、长效2.前药,体内转化为CV-119743.食物不影响吸收。