心血管药理

键盘指引前一页:鼠标点击页面左侧下一页:鼠标点击页面右侧第一页:Home最后一页:End退出:Esc前一页previouspage:左箭头Leftarrow或回退Backspace下一页nextpage:右箭头Rightarrow或空格Space或Enter广州医学院药理学教研室第21章离子通概论及钙通道阻滞药离子通道ironchannels:跨细胞膜蛋白质分，对某些离子选择通透，功能是细胞生物电活动的基础。离子通道研究历史1955年“通道”概念，发展为H-H模型。1991年Neher和Sakmann获得诺贝尔生理学奖。AlanLloydHodgkinAndrewFieldingHuxleyNobelPrize1963离子通道特性离子选择性门控gating失活inactivation激活activation关闭close离子通道分类激活方式：电压门控离子通道voltagegatedchannels，配体门控离子通道ligandgatedchannels，机械门控通道mechanicallygatedchannels。离子选择性：钠通道、钙通道、钾通道、氯通道。钠通道sodiumchannels主要功能：维持细胞膜兴奋性及其传导。钠通道特征：1)电压依赖性，通道开放产生内向钠电流INa；2)激活和失活速度快；3)有特异激活剂和阻滞剂。钙通道calciumchannels钙通道：[Ca2+]o[Ca2+]i主要途径。钙通道的类型：钙通道分为电压门控性通道(VDC)和配体门控性通道(ROC)。电压门控钙通道特征：(1)电压依赖性；(2)激活速度、失活速度慢；(3)对离子选择性较低。钾通道potassiumchannels亚型最多，作用最复杂，广泛分布。氯通道chloridechannels氯离子是机体最富于生理意义的阴离子。离子通道生理功能决定细胞兴奋性、不应性和传导性。介导兴奋—收缩耦联、兴奋分泌耦联。调节血管平滑肌舒缩活动。参与细胞跨膜信号转导过程。维持细胞正常形态和功能完整性。作用于钠通道药物局部麻醉药（第九章）抗癫痫药（第十一章）Ⅰ类抗心律失常药（第十八章）作用于钾通道药物钾通道阻滞药(potassiumchannelblockers,PCBs)：磺酰脲类降糖药；新的Ⅲ类抗心律失常药。钾通道开放药(potassiumchannelopeners,PCOs)：超极化、对抗去极化、阻钙重摄取、促Na+-Ca2+交换；用于：高血压、心绞痛和心肌梗死、心肌保护作用、充血性心衰等。钙通道阻滞药—分类作用钙通道亚型Ⅰ：选择性作用于L型钙通道；Ⅱ：选择性作用其它型钙通道；Ⅲ：非选择性。应用时间第一代：心血管疗效好，稳定性差、第二代：高度血管选择性；第三代：半衰期长，作用持久。钙通道阻滞药—分类(一)选择性钙通道阻滞药：Ⅰ.苯烷胺类：维拉帕米Ⅱ.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平Ⅲ.地尔硫卓类：地尔硫卓(二)非选择性钙通道阻滞药：Ⅳ.氟桂嗪类：氟桂嗪、桂利嗪Ⅴ.普尼拉明类：普尼拉明Ⅵ.其他类：哌克昔林钙通道阻滞药—药理作用1.对心肌作用：①负性肌力；②负性频率和负性传导作用。2.对平滑肌作用：①舒张血管平滑肌。②其他平滑肌：胃肠道、子宫、输尿管、支气管。3.抗动脉硬化作用。4.对红细胞、血小板作用：①增加红细胞变形能力，降低血粘度；②抑制血小板集聚。5.对肾脏的保护作用。钙通道阻滞药—临床应用1.高血压2.心绞痛：变异型、稳定型和不稳定型3.心律失常4.脑血管疾病。5.其他：雷诺病、支哮、动脉粥样硬化等。钙通道阻滞药—不良反应外周水肿：nifverdil；nif：头痛、面红、心悸、踝部水肿、钠潴留；ver：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心缓。dil：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适。禁忌证：严重心衰，病窦、传导阻滞、心缓、低血压。第22章抗心律失常药1.快反应细胞2.慢反应细胞3.药物、静息膜电位对动作电位影响。mv0-80mvmv0-80mvmv0-80mv窦房结心房心室心脏电生理学基础01234浦肯野细胞动作电位时程中的主要参与电流INaICaItoIKIKlIfNCE外向内向快反应细胞INa/Ca心脏电生理学基础窦房结细胞舒张期除极参与电流ICa(T)ICa(L)IKIf慢反应细胞心脏电生理学基础药物、静息膜电位对动作电位影响。0-120-100-80-60100可开放钠通道比例静息膜电位(mV)0-120-100-80-60105复活时间常数(ms)静息膜电位(mV)10410310210对照药物药物对照心律失常的发生机制1.冲动传导障碍-折返2.冲动形成障碍-自律性增高3.触发活动、后除极4.基因缺陷折返早后除极迟后除极平台期延长钙超载药物基本作用机制1.降低自律性；2.减少后除极；3.消除折返：改变传导性、延长ERP。A降低4项斜率B提高阈电位药物基本作用机制C增大最大舒张电位D延长动作电位时程消除折返抗心律失常药的分类Ⅰ类：钠通道阻滞药：ⅠA类—适度阻滞钠通道奎尼丁ⅠB类—轻度阻滞钠通道利多卡因ⅠC类—明显阻滞钠通道氟卡尼Ⅱ类：β肾上腺素受体拮抗药普萘洛尔Ⅲ类：延长动作电位时程药胺碘酮Ⅳ类：钙通道阻滞药维拉帕米CHHNCHHOHH2CH3CO奎尼丁quinidine药理作用：与钠通道蛋白质结合而阻滞之，适度抑制Na+内流。①降低自律性；②减慢传导速度；③延长APD、ERP；④负性肌力作用；⑤对植物神经的影响（M受体和α受体阻断作用）。ⅠA类奎尼丁quinidine临床应用：广谱抗心律失常药不良反应：较多见；①胃肠道反应及中枢神经系统反应，总称为金鸡钠反应。②过敏反应。③心脏毒性（奎尼丁晕厥或猝死）。药物相互作用：药酶诱导剂加快代谢，地高辛、普萘洛尔、维拉帕米合用。ⅠA类普鲁卡因胺procainamide药理作用：对心肌的药理作用与奎尼丁相似，但无明显阻断植物神经作用。体内过程：肝中代谢为N-乙酰普鲁卡因胺，乙酰化个体差异。临床应用：临床主要用于室性心律失常。不良反应：消化道反应。心血管反应；系统性红斑狼疮综合症。H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2ⅠA类利多卡因lidocaine药理作用：对激活、失活状态Na+通道均有阻滞作用，静息状态作用解除。缩短APD。对除极化型组织钠通道阻滞强。临床应用：室性心律失常，特别是危急病人。不良反应：较少CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5ⅠB类CCNHCNHOO苯妥英钠phenytoin药理作用：与利多卡因相似；作用希-蒲系统，降低自律性，与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷所致的迟后除极及触发活动。临床应用：室性心律失常，对强心苷中毒者更有效。不良反应：中枢系统、心律失常、致畸等。ⅠB类普罗帕酮propafenone药理作用：明显阻滞钠通道，减慢传导，延长ERP、APD，负性肌力作用。降低浦肯野纤维及心室肌的自律性。临床应用：室上性、室性期前收缩或心动过速，预激综合征。不良反应：恶心、呕吐等，心律失常，禁用于心源性休克、严重传导阻滞。ⅠC类氟卡尼flecainide药理作用：明显阻滞钠通道，降低心房、希-浦系统0相止升速率而减慢传导，延长室旁路传导，抑制4相钠内流降低自律性。临床应用：广谱抗心律失常药。室上性、室性心律失常。不良反应：心律失常、恶心、眩晕。OCH2CF3CF3CH2OCNHOCH2NHⅠC类普萘洛尔propranolol药理作用：①降低自律性；②减慢传导速度；③延长不应期。临床应用：主要用于室上性心律失常，尤其适用于治疗与交感神经兴奋有关窦性心动过速。CH2CHCH2OHNHCH(CH3)2OⅡ类附：Ⅱ类阿替洛尔atenolol艾司洛尔esmolol胺碘酮amiodarone药理作用：延长APD、ERP药物；①降低自律性；②减慢传导速度；③延长不应期。此外尚有非竞争性拮抗α、β受体及扩血管作用。临床应用：广谱抗心律失常药。不良反应：窦缓、传导阻滞、尖端扭转型室型心律失常。OCOCH2CH2CH2CH3OIICH2CH2NC2H5C2H5Ⅲ类维拉帕米verapamil药理作用：钙通道阻滞药；①降低窦房结、房室结自律性；②减慢房室结传导速度；③延长慢反应细胞ERP。临床应用：常用于治疗室上性心律失常，对室性心律失常少用，为阵发性室上性心动过速首选药。H3COH3COCCNCH(CH3)2(CH2)3OCH3OCH3CH2CH2CH3NⅣ类腺苷adenosine药理作用：①作用A受体，钾外流，膜超极化，降低自律性；②抑制Ica(L),延长ERP，减慢传导；抑制交感兴奋所致迟后除极。临床应用：迅速静脉用于终止折返性室上性心律失常。不良反应：短暂。不宜用于支哮及COPD患者，SSS、房室传导阻滞者不宜用。其他类第23章肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACEAT2受体肾素缓激肽失活激肽原AT1受体糜酶旁路1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用NOPGI2RAAS抑制药血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT2受体肾素AT1受体糜酶旁路1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用ACE缓激肽失活激肽原NOPGI2ACEI化学结构与分类(1)含巯基—SH：卡托普利(2)含羧基—COOH：依那普利、雷米普利(3)含磷酸基POO—：福辛普利前药prodrug:依那普利、福辛普利卡托普利SCH2CHCOHZn++NCHCO+ACEI基本药理作用①阻止AIⅡ形成及其作用。②保存缓激肽活性。③保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化。④抗心肌缺血与心肌保护作用。⑤对胰岛素敏感性的影响。⑥阻止心血管病理性重构。ACEI临床应用(1).高血压：适用于各型高血压，降压时不伴有反射性心率加快；长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌肥大；改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。(2).充血性心力衰竭与心肌梗死(3).糖尿病性肾病和其它肾病ACEI不良反应首剂低血压咳嗽—————————肺中缓激肽等高血钾————————醛固酮减少低血糖————————胰岛素敏感肾功能损伤——————出球小动脉妊娠与哺乳血管神经性水肿味觉障碍、皮疹、白细胞减少卡托普利captopril药理作用：含—SH基团；降压起效快，效果与患者RAS活性有关；有自由基清除作用。体内过程：口服吸收好。临床应用：高血压，充血性心力衰竭；心肌梗死；糖尿病性肾病。不良反应：咳嗽；青霉胺样反应。其它常用药物依那普利enalapril：作用强、起效慢、作用维持时间长。赖诺普利lisinopril：作用强、持久，肾功能减退者减量。贝那普利benazepril：作用强、持久，能增加肾血流、改善肾功能。福辛普利fosinopril：心脑分布多、肾脏分布少，肝肾双通道排泄。AT1受体拮抗药在受体水平阻断RAS，具有与ACEI药物类似作用。与ACEI各有优缺点，理论上可合理合用。血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体1.收缩血管+醛固酮：血压上升2.促进细胞增殖肥大：心血管重构释放NO，部分对抗AT1受体受体作用AT1受体拮抗药氯沙坦losartan：和代谢物EXP-3174有效阻断ATⅡ与AT1受体结合降低外周阻力及血容量，使血压下降。缬沙坦valsartan：降压，逆转心血管重构。伊白沙坦erbesartan：强效、长效AT1受体拮抗药。第24章利尿药和脱水药利尿药Diuretics:效能及部位袢（高效）利尿药—作用髓袢升枝粗段皮质部和髓质部，呋塞米依他尼酸等噻嗪类（中效）利尿药—作用远曲小管近端，氯噻嗪、氢氯噻嗪等保钾（低效）利尿药—远曲小管及集合管，螺内酯、氨苯蝶定、阿米洛利等；以及作用于近曲小管，乙酰唑胺等。利尿药生理学基础髓袢Na+2Cl-K+H2ONa+Mg2+Ca2+N