心血管系统(降血脂药抗心绞痛抗心律失常药)

•世界心脏日：9月最后一个星期日•2013主题：通往健康之路，关注妇女和儿童第六章心血管系统药物按疾病分按作用机制分降血脂药抗高血压药抗心绞痛药物抗心率失常药强心药作用于离子通道作用于受体和递质作用于酶授课内容第一节调血脂药第二节抗心绞痛药第三节抗心律失常药第四节抗高血压药第五节强心药第一节调血脂药•血脂是指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂以及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。血脂血液中的脂质包括：胆固醇胆固醇酯甘油三酯磷脂等脂代谢失常高脂血症–血浆胆固醇230mg/100ml–甘油三酯140mg/100ml加速动脉粥样硬化的因素–脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础苯氧乙酸类烟酸类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类其它类一、苯氧乙酸类•根据胆固醇生物合成的起始原料为乙酸而合成了大量的乙酸衍生物，以寻找阻断胆固醇合成的降胆固醇药。结果发现了苯氧乙酸衍生物具有一定的降胆固醇作用，而降低甘油三酯的作用更好。如临床常用的氯贝丁酯（clofibrate）。•在氯贝丁酯的结构改造中，又发现了许多效果更好的药物。如非诺贝特（fenofibrate）,吉非罗齐(gemfibrozil)，利贝特（lifibrate）等。典型药物和化学结构式OClOOCH3CH3OH3CCH3OClCHCOOOClNCH3氯贝丁酯非诺贝特利贝特OOCH3ClH3CCH3OCH3H3COCOOHH3CCH3吉非罗齐苯氧乙酸类氯贝丁酯OOCH3CH3CH3OCl氯贝丁酯具有明显的降低甘油三酯作用，尤以降低极密度脂蛋白（VLDL）为主，还可以降低腺苷环化酶的活性并能抑制乙酰辅酶A，降低血小板的粘附聚集，减少血栓形成。吉非罗齐OOHO12345125苯氧乙酸类分类2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸又名吉非贝齐作用有明显的降甘油三酯作用：主要降低极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）降低较少，作用机制尚不完全清楚。已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）抑制甘油三酯合成􀂃还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用二、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂•羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA）为一类新型的降血脂药。主要通过有效阻止内源性胆固醇合成，所以能显著地降低血中胆固醇的水平。该类药物选择性高，疗效确切，能明显降低冠心病的发病率和死亡率。如洛伐他汀等。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂CHOOCH2COHCH3CH2COSCoA(HMG-CoA)2NADPH+H+HSCoA+2NADP+HMG-CoA还原酶CHOOCH2COHCH3CH2CH2OH甲羟戊酸（MVA)羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)是在体内生物合成胆固醇的限速酶，通过抑制该酶的作用，可有效的降低胆固醇的水平。OOHCH3OHOCH3(1)洛伐他汀Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物洛伐他汀（Lovastatin）(1),洛伐他汀是真菌代谢产物洛伐他丁是无活性的前药，在体内水解为-羟基酸衍生物成为（羟甲基戊二酰辅酶AHMG-CoA)还原酶的有效抑制剂。洛伐他丁可产生活性和无活性代谢产物OOH3COOHCH3HOH3CHCH3H前药：B-羟基内酯B-羟基酸洛伐他汀Lovastatin氧化二酮吡喃衍生物水解美伐他汀MevastatinOCH3H3COHCH3OOHO洛伐他汀LovastatinOCH3H3COHCH3H3COOHO123456783'5'辛伐他汀SimvastatinOH3COHCH3OOHOH3CH3CCH3普伐他汀PravastatinOCH3H3COHCH3COOHHOHOOH知识链接•前药原理：是指药物经过化学结构改造后，在体外无活性或活性很低的化合物，在体内经酶促或非酶促作用又释放出原药而发挥药理作用。这种无活性的化合物即称为前体药物，简称前药，原来的药物则称为母体药物。烟酸类烟酸NOHO烟酸作用机制抑制脂肪组织的脂解，使游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏合成甘油三酯和VLDL的释放；另一方面能直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成。NNCH3OHOO阿西莫司心绞痛原因：冠状动脉供血不足、心肌缺血缺氧症状：胸闷、胸痛、濒死常用药物硝酸甘油片第二节抗心绞痛药按化学结构和作用机制分为：硝酸酯及亚硝酸酯类；钙拮抗剂；β-受体拮抗剂；如心得安抗心绞痛药物的作用有两种类型，或是减轻心脏的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状。一、硝酸酯及亚硝酸酯类•亚硝酸酯是最早应用的抗心绞痛药。早在1867年，亚硝酯异戊酯（amylnitrite）用于临床，需吸入给药，作用时间短，副作用太多现已少用。之后相继出现了许多给药途径方便，效果较好适用于各型心绞痛的药物。如：硝酸甘油（nitroglycerin）、丁四硝酯（erythritylteranitrate）、硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）等。硝酸酯及亚硝酸酯类CH2ONO2CH2CH2ONO2CH2ONO2CCH2ONO2O2NOH2CCH2ONO2OOO2NOHHONO2丁四硝酯硝酸异山梨酯硝酸甘油硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯受体（－SH）（血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）NOSNO血管平滑肌松弛硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH典型药物硝酸甘油1.化学名：1,2,3—丙三醇三硝酸酯2.理化性质3.临床用途理化性质理化性质：物理：浅黄色、甜味、油状液体、两种晶体（双棱形、三斜）化学1、挥发性，爆炸2.碱条件下水解，产物：甘油+KHSO4生成有刺激臭的丙烯醛(鉴别）。3、C3H5(ONO2)3N2+CO2+O2+H2O贮存方法：遮光密闭、保存。运输：制成10%的乙醇溶液。药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。硝酸甘油O2NOONO2ONO2遇热或撞击易爆炸，易水解，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性发作治疗。浅黄色油状液体二、钙通道阻滞剂•钙拮抗剂即钙通道阻滞剂，具有抑制细胞外钙离子内流，使心肌和心血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，从而抑制心肌的收缩，心率减慢，耗氧量降低，同是血管松驰，外周血管阻力降低，减轻心脏负荷。•钙拮抗剂作为治疗心血管系统药物的使用具有重要意义，推动了以离子通道作为一个新的药物作用靶点进行深入的基础及应用研究。•钙通道阻滞剂按化学结构可分为二氢吡啶类、苯烷基胺类、苯并硫氮类和二苯哌嗪类。钙拮抗剂二氢吡啶类：硝苯地平苯烷基胺类：维拉帕米苯噻氮卓类：地尔硫卓二苯哌嗪类：氟桂利嗪HNCH3OOCCOOCH2CH3CH3H3CNO2NNO2CH3OOCCOOCH3CH3H3CH二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平尼群地平二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。HNCH3H3COCH3OH3COONO2二氢吡啶环：光学歧化酯硝苯•硝苯地平Nifedipine二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系NHR1OOCHCOOR2H3CR3X1234562'3'1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系NHR1OOCHCOOR2H3CR3X1234562'3'4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。S构型体活性较强。苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。尼卡地平硝苯地平尼群地平氨氯地平芳烷基胺类钙拮抗剂NCH3CH3CH3MeOMeOOMeOMeNC，HCl*维拉帕米具有明显立体选择性，其S异构体的负性肌力及平滑肌松弛和降压作用比R异构体强。维拉帕米苯并硫氮卓类钙拮抗剂SNHHOCOCH3OCH2CH2N(CH3)2OCH3HCl地尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子，具有4个立体异构体。其中2S,3S异构体冠脉扩张作用较强，临床仅用2S,3S异构体桂利嗪（肉桂苯哌嗪、脑益嗪）NN临床适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化症等。4.三苯哌嗪类三、β-受体阻滞剂•β-受体阻滞剂的发现是抗心绞痛药物的一大进展，心肌缺血诱发心绞痛时，心肌局部的儿茶酚胺类物质释放增加，则激动β-受体。•本类药物的作用特点是阻止内源性儿茶酚胺类肾上腺素和去甲肾上腺素与受体结合，减慢心率，减弱心肌收缩力，并降低外周血管阻力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。还具有抗心律失常和抗高血压作用。常用药物有普萘洛尔、阿替洛尔等。典型药物和化学结构式•盐酸普萘洛尔•阿替洛尔H2NOOHNCH3CH3OHONHCH3CH3OH,HCl·HCl第三节抗心律失常药•心律失常分心动过速型和心动过缓型两种，心动过缓可用阿托品或异丙肾上腺素治疗。•抗心律失常药主要通过影响心肌细胞Na+、Ca2+或K+等离子转运，纠正电生理异常而发挥作用。•通常分四类：Ⅰ钠通道阻滞剂；Ⅱβ-受体阻滞剂；Ⅲ延长动作电位时程药；Ⅳ钙通道阻滞剂。其中Ⅰ类又被分为：Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc三种类型。一、钠通道阻滞剂•钠通道阻滞剂是一类能抑制Na+内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心律失常作用。第三节抗心律失常药通常分四类：Ⅰ钠通道阻滞剂Ⅰa、ⅠbⅠcⅡβ-受体阻滞剂Ⅲ钾通道阻滞剂Ⅳ钙通道阻滞剂临床常用钠通道阻滞剂结构类型药物名称药物结构作用特点Ia类普鲁卡因胺临床主要用于治疗阵发性心动过速，心房颤动和早搏等Ib类美西律主要通过轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤动阈值而发挥抗心律失常Ic类普罗帕酮临床主要用于防治室性早搏，室性心动过速及室上性心律失常H2NNHNCH3CH3OCH3CH3OCH3NH2OOOHNHCH3典型药物•盐酸美西律CH3OCH3CH3NH2,HCl·HCl理化性质：1.烃胺：水溶液+碘试液——棕红色复盐沉淀2.+四苯硼钠——白色沉淀3.氯化物鉴别反应理化性质临床用途：治疗室上性心律失常二、延长动作电位时程药•延长动作电位时程药，又称钾通道阻滞剂。主要是通过抑制电位依赖性钾通道，延长动作电位时程，表现为延长复极过程而使有效不应期明显延长，而具有抗心律失常的作用，如盐酸胺碘酮。盐酸胺碘酮二、钾通道阻滞剂•盐酸胺碘酮OCH3OIIONCH3CH3,HCl·HCl理化性质：1.羰基：乙醇溶液+2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液——黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙。2.与硫酸共热——紫色的碘蒸气临床用途用于室上性心律失常、室性心动过速、心室颤动的控制及预防。•你既是难以戒断的吗啡，而我心甘情愿地接受了美沙酮。因为你，我开始对过往的帅哥免疫耐受。自从遇见你，我的枕边多了地西泮。多希望我的睡眠时相只有快动眼（短波）睡眠，因为这样早上醒来我会依然记得那些关乎你的梦境……第一次牵起你的手，是注射了乙酰胆碱的感觉，即使是阿托品也无法解救……每次约会的时候我都随身带着普萘洛尔或是普鲁卡因胺，因为看见你我会心律失常，脉象紊乱……见不到你的时候，我需要服用乙琥胺才能正常上课，因为我会癫痫小发作（失神，发呆）。•每次你赌气不理我的时候，我不得不去医院开氟西汀。室友们都催我去买多奈哌齐，因为自从遇见你我的智商就降到了零。你是一个心脏靶向制剂，长效，缓释（某些时候会出现突释，比如情人节什么的），药效长达一辈子……你是一个超过敏原，不管是苯海拉明还是氯苯拉敏都无济于事……••答应我，永远离开吧！因为我的医保卡已经刷爆掉。。。••只有戒毒所的美沙酮是免费的。。。学习小结心血管系统药物调血脂药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药抗心力衰竭药学习小结调血脂药分类典型药物苯氧乙酸类、羟甲戊二酰辅酶A还