感染领域的临床热点问题-喹诺酮类抗菌药的合理应用

喹诺酮类抗菌药的合理应用复旦大学附属华山医院抗生素研究所李光辉思考喹诺酮类药物发展现状如何？喹诺酮类药物耐药现状怎样？喹诺酮类药物合理应用准则是什么？氟喹诺酮类抗菌药适应症有哪些？怎样改进喹诺酮类药物的给药方案？喹诺酮类药物发展有20多年的历史了，这类药物由于它的化学结构、作用机制，不同于其他的抗菌类药物，在60年代开发最早的喹诺酮类主要是临床上的需氧革兰阴性菌。一、喹诺酮类药物发展现状导读：喹诺酮类药物发展有20多年的历史了，这类药物由于它的化学结构、作用机制，不同于其他的抗菌类药物，在60年代开发最早的喹诺酮类主要是临床上的需氧革兰阴性菌，根据该类药物的特点其在抗感染治疗领域中发展迅速。（一）背景情况最近几年上市的新的喹诺酮类或者称之为呼吸喹诺酮类增加了肺炎球菌和链球菌等阳性菌的抗灵活性。同时对不典型病原体，比如说支原体，衣原体，和军团菌抗菌作用有所增强。喹诺酮类这类药物在感染部位可以达到比较高的浓度，在一般抗菌药物不容易达到有效浓度的上皮细胞间叶里边，前列腺里面，骨头里面，他的浓度可以达到同期1-2倍，比如临床常用的抗菌药浓度是高的，另外这一大类药物的口服吸收是非常好的，我们可以先静脉后口服，这样可以做一个适当的疗法，这类药物相对于普通药物的伴衰期长，这样我们可以一天一次的给药，病人非常方便，整类药物总体的不良反应是轻微的，这类药在上面这些特点里，发展是比较快的。该类药物的上述特点使其在抗感染治疗领域中发展迅速。（二）发展历程70年代开发出第二代喹诺酮类，典型的代表是环丙沙星，这类药物对革兰阴性菌作用是拓宽的，同时对革兰阳性菌中，像葡萄球菌也有抗菌活性；90年代中期，研究开发出了第三代的喹诺酮类，典型代表就是左氧氟沙星，这类药物的抗菌进一步拓宽，对化脓性链球菌有很好的作用，同时对不典型病原体，像支原体衣原体，军团菌，也可以覆盖。进入2000年以后，研究开发出来了第四代的喹诺酮类，最典型的代表是莫西沙星、吉米沙星（2003年），抗菌谱和三代喹诺酮类一样进一步加强，目前喹诺酮类分为四代，第三代和第四代差别不是特别大，分类各家可能有不同的分类方法，总的来说，第三代第四代可统称为呼吸喹诺酮类。（三）不合理应用喹诺酮类作为一大类药物，在临床上治疗效果非常不错、应用的很多，同时也有很多是不合理的应用。1、非细菌性感染中的治疗应用最典型的就是广泛用于以病毒感染为主的“上感”（即感冒）或急性支气管炎等，这些疾病大部分是以病毒感染为主，病毒感染用抗菌药物是没有任何疗效的，既不能缩短病程，也不能改善临床症状。2、无指征的围手术期预防用药没有指证的预防用药，像泌尿生殖道的手术，肠道的手术，以及妇科的手术，喹诺酮类在早期时候使用，抗感染效果很好，之后由于细菌耐药性增加，尤其大肠杆菌的耐药性明显提高，用喹诺酮类来预防不是很合适。3、不注重病原检测和药敏测定用于主要病原菌耐药率甚高的泌尿生殖系统感染。如：尿路感染的病原菌是以大肠杆菌为主，在我们国内，大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药性超过了60%，如果没有细菌病原性检测和药敏测定的结果的话，用这类药物进行浸液治疗，失败的概率也是在60%以上。4、治疗方案不合理，多次、小剂量给药喹诺酮类药物是一个浓度依赖型的药物。浓度依赖性就是需要每天给药，如左氧氟沙星、莫西沙星，都是每天给药一次，现在国内将每天剂量分开成小剂量给药，这样做临床疗效差，不良反应相对也高。5、食用动物中的应用国内农业、畜牧业、养殖业，在食用动物中用了很多的喹诺酮类药物，导致细菌耐药性通过食物链传播给人类。我国开始有喹诺酮类是88年，到08年的20年产变化趋势看，88年大肠杆菌对喹诺酮类非常敏感，耐药率只有3%，到了93年，耐药率上升到50%以上，到了05年，耐药率突破60%，现在在上海地区，耐药率在80%以上，全国大中城市基本上差不多。小结：大肠杆菌对喹诺酮类耐药性迅速增长的，原因很多，很重要的原因是，从上世纪90年代，喹诺酮类药物过度应用有明显关系。二、喹诺酮类药物的合理应用准则（一）喹诺酮类治疗及预防应用是否遵循循证医学的原则（感染病诊治指南和已获准的临床适应证）喹诺酮类药物不管是治疗性应用还是预防性应用，都要遵循循证医学的原则。循证医学的原则就是国内外感染性疾病治疗的指南里有关喹诺酮类药物的指证。这些指南里有充分的临床证据来保证治疗的有效性和安全性，另外就是根据食品药品监督部门管理批准的适应证。目前国内的喹诺酮类绝大部分都是仿制的，批准的适应证五花八门千奇百怪，比国外多的多，而且相当一部分是没有循证医学证据的，比如说喹诺酮类用于咽炎，中枢神经系统感染，心脑膜炎，都是没有循证医学的证据的，应用的话要注意。（二）喹诺酮类临床应用的安全性的考虑第一、对软骨、骨关节损害，未成年人、妊娠、哺乳期患者避免使用喹诺酮类药物对未成年软骨的发育是有影响的，可以引起骨关节损害等，所以我国在18岁的青少年、婴幼儿是不用喹诺酮类药物的，另外在妊娠期和哺乳期也是不用的。第二、抽搐等CNS反应，避免用于原有CNS疾患者；肾功能减退者、高龄患者应用主要自肾排出的FQ时需减量。喹诺酮类药物在基础中枢神经系统疾患的病人中，尤其是有CNS病史的、有抽搐病史的禁用，该药可能有抽搐的不良反应。另外喹诺酮类药物经过肾脏排泄，病人肾功能不好，或者是高龄患者，用主要经过肾脏排泄的喹诺酮类药物剂量一定要减小，如若不减少可能会出现抽筋的不良反应。第三、对血糖的影响。现在国内应用的喹诺酮类药物——加替沙星，可以导致糖代谢的不稳定。加替沙星在美国FDA限制严格的适应证，而我国现在用的还是较多，应用时要注意血糖的稳定性。第四、光敏反应，光毒性等。喹诺酮类药物中有些光毒性比较强的药物，如托福沙星。应用临床时嘱患者不要阳光直射，即使在室内也不要直接照射，最好有避光措施。第五、少见二严重的不良反应QTc延长肌腱炎、肌腱断裂，FDA警示严重肝损害致肝坏死，肝功能衰竭以溶血表现为主的肾功能衰竭（三）氟喹诺酮类品种间抗菌作用的差异喹诺酮类药物不同品种之间抗菌作用是有一定差异的，如老一代喹诺酮类药物——黄米沙星、氧氟沙星、诺氟沙星，对阴性病的作用仍然效果较好，包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属、流感杆菌。现在新代喹诺酮类，即所谓的呼吸喹诺酮类药物，优势在于对呼吸道的病原菌，如病原球菌、链球菌，作用是明显增强，但它对阴性菌的作用并没有明显变化。即老一代喹诺酮类对阴性菌的作用并不比新一代的喹诺酮类差，故对阴性菌所致疾病的治疗遵循循证医学的原则还是选用相对窄谱喹诺酮类更合理。（四）病原菌对氟喹诺酮类耐药性变迁情况新老代喹诺酮类药物已使喹诺酮类药物抗菌谱变得广泛起来，那么喹诺酮类药物应用过程中要关注细菌耐药体的变迁情况。喹诺酮类药物在国内抗菌药变迁最严重就是大肠杆菌，大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药率已经非常高，所以用喹诺酮类药物治疗以大肠杆菌为主要病菌的感染，如尿路感染、腹腔感染、盆腔感染疗效不明显，要根据药敏结果来选用喹诺酮类药物。另外，淋病的病原菌是淋球菌，淋球菌的耐药率也是非常高的，比大肠杆菌还要高，07年美国FDA已不再推荐喹诺酮类用以治疗。但对于呼吸道的病原体，如肺炎球菌、支原体、衣原体、军团菌、流感杆菌，喹诺酮类药物敏感度仍然在90%以上，故呼吸道感染仍可以选用喹诺酮类药物。三、氟喹诺酮类抗菌药的适应症（一）正确掌握临床适应症正确掌握喹诺酮类抗菌药物临床适应症概括起来有四点：第一、遵循国内外感染性疾病指南、食品药品监督管理部门批准的适应证。如：美国FDA，中华人民共和国药典临床药物须知里关于喹诺酮类药物的适应证；第二、是安全性问题；第三、本药各个品种之间的作用有一定的差异，沿用的喹诺酮类和新的喹诺酮类对阳性菌和阴性菌的作用是不同的，对病原体也有差异的；第四、关注国内、本地区、本单位耐药性变迁的情况。（二）喹诺酮类药物在临床上的应用1.尿路感染尿路感染分为：单纯性膀胱炎，单纯性肾炎，复杂性尿路感染，反复发作的尿路感染，无症状菌尿。单纯性的膀胱炎和肾炎中主要的病原菌是大肠杆菌，占80%左右。然后就是克利伯菌、变形杆菌等肠杆菌科细菌。这些细菌中，大肠杆菌的耐药性可以达到50%-70%，故喹诺酮类药物作为浸液治疗尿路感染效果并不好。对于初发的单纯性的膀胱炎可能有一定的效果，变成反复发作尿路感染时，用喹诺酮类药物治疗成功率很低。这类药物治疗尿路感染最好有药敏试验结果作为参考。复杂性的尿路感染，大肠杆菌还是第一位的致病菌，但比例明显减低，其他细菌如克雷伯菌、变形杆菌，比例明显变高，那么复杂性尿路感染病原体耐药性程度可能会更高，除参照培养和药敏结果进行药物治疗外，更要去除其他复杂因素，如肾结石。肾结石可引起二次感染，变成反复发作尿路感染或者再发性尿路感染。针对再发性尿路感染有指证的患者进行预防用药时，最常见的首选药物是佛伦特因或者复方新诺明。对于不适合用佛伦特因或者复方新诺明的，那么可选取喹诺酮类药物里的诺氟沙星，每晚给药一次。2.生殖道感染生殖道感染中淋球菌感染可分为尿道炎、宫颈炎、直肠炎。因为淋病的感染即是淋球菌感染，故又淋球菌叫淋病耐腐菌。对淋病耐腐菌的治疗以前用喹诺酮类药物，效果非常好，但因耐药率的升高，已不推荐使用喹诺酮类药物。现在用第三代的头孢菌素孢菌曲松或者大光霉素，氨基糖苷类药物也可应用。非淋球菌感染的尿道炎病原体是衣原体、尿原体等。喹诺酮类药物仍可以选用，不过不作为首选药物，首选药物是多西环素或者阿奇霉素等。前列腺炎分为急性前列腺炎、慢性前列腺炎、无菌性前列腺炎。急性和慢性前列腺炎的病原体主要是细菌，首选能透过前列腺屏障，在前列腺炎内能达到有效浓度，并且要对病原体有抗菌活性的药物。喹诺酮类药物也可以选用，但是要注意耐药力比较高，四环素的药可以选用，磺胺类药物也可以选用，最好使用病原菌，但前列腺炎的患者取得病原菌较困难。3.呼吸道感染-院外⑴门诊经验治疗院外感染：如病人身体情况很好，没有基础疾患，用大环内酯类即可；如病人有基础的慢性心肺肝肾疾病，或者糖尿病、肿瘤，或者最近用过抗菌药物，则可用呼吸道喹诺酮类药物。所谓呼吸道喹诺酮类指的是：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等。或者用β内酰胺类加大环内酯类的治疗方案。小结：存在慢性心、肺、肝或肾等基础疾病，糖尿病，酗酒，恶性肿瘤，无脾，免疫抑制疾病或使用免疫抑制药物，既往3个月内使用抗菌药（此类病例应该选择不同种类抗菌药作为替代药物）⑵住院经验治疗住院治疗：又分为非ICU治疗和ICU治疗。非ICU治疗仍选喹诺酮类药物，基本上是静脉给药——左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等，另外可以给用静脉β内酰胺类加大环内酯类。ICU治疗视为重症肺炎，这时应用β内酰胺类加阿奇霉素，或者内酰胺类加呼吸喹诺酮类之一，此时全部为静脉给药。⑶假单胞菌感染经验治疗另外还要考虑到流感菌感染的因素。方案一、有抗肺炎球菌的活性的β内酰胺类，加上一个对流感菌有作用的喹诺酮类；方案二、有抗肺炎球菌的活性的β内酰胺类加一个氨基糖，或者加一个大环内酯类；方案三、有抗肺炎球菌的活性的β内酰胺类加氨基糖苷类和喹诺酮类（青霉素过敏患者以氨曲南代替上述β内酰胺类）。方案三是考虑有路径感染危险因素的，如果还考虑MIC的问题，则还要加相应的阳性菌的药物。4.呼吸道感染-院内院内肺炎在医院里还是很常见，广义的院内肺炎病源菌——阴性菌是非发酵菌中铜绿假单胞菌，不动杆菌属，克利伯菌三大类，还可能有大肠杆菌属的细菌，阳性菌是金葡菌。院内肺炎根据发病早晚选用不同药物：⑴早发患者如果是早发患者，同时没有高危因素，则病原菌和院外病原菌大体差相同，是肺炎球菌、流感杆菌，或抗药很明感的肠道的革兰阴性菌，可选用的治疗方案之一：喹诺酮类的左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星，方案之二可选用头孢曲松或厄他培南。⑵晚发患者如果是一个晚发患者，即5天以后发病，或者病人有多重的危险因素，此时的病原菌包括前面提到的几乎所有病原菌，同时还会有多重耐药的病原菌，如多重耐药的林路杆菌，同时还有良性菌。此时的治疗方案是抗假单胞菌β内酰胺类，这个β内酰胺类可以是三四代的头孢菌素，也可以是谈情梅西类，酶抑制剂合剂，加上抗假单胞菌的喹诺酮类。对铜绿假