慢性肝病的中医药诊疗-

慢性肝病的中医药诊疗第一部分第二部分1.1慢性肝病含义1.2慢性肝病中医病因病机及证型特点1.3慢性肝病中医药诊疗概况1.4慢性肝病研究问题及方向2.1消黄方治疗难治性黄疸临床研究2.2消黄方治疗慢性乙型肝炎轻度黄疸的临床研究2.3消黄方干预ANIT大鼠黄疸模型的实验研究2.4消黄方干预DMN大鼠肝纤维化/肝硬化模型的实验研究CONTENTS第三部分3上海市中医临床优势专病（慢性重型肝炎）建设第一部分慢性肝病的中医药诊疗1.1慢性肝病的含义•慢性肝病包括病毒性肝炎（主要是乙型和丙型）、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、代谢性肝病、药物性肝病、免疫性肝病、肝硬化和肝癌等常见病。•慢性肝病在我国发病率较高，并呈上升趋势。其病程较长，病情复杂，迁延难愈。•目前国内外采用先进的科学技术和医学方法对该病进行了大量的临床和实验研究，取得了一定的成果，但治疗效果并不满意。•中医药采用中医学辨证论治和整体观念指导思想，在慢性肝病的治疗中积累了大量经验，具有一定的优势。慢性肝病多由病毒、酒精、药物及不明原因引起，常伴有肝区痛、腹胀、食欲减退、倦怠乏力、黄疸、腹水、肝掌蜘蛛痣等症状体征。根据慢性肝病患者不同的临床表现，多属于中医学“黄疸、胁痛、积聚、鼓胀”等范畴。从中医学角度讲，慢性肝病病因主要包括外因和内因。外因：湿热之邪蕴结，饮食失调。内因：劳伤虚损，情志内伤。1.2慢性肝病病因湿热外感，蕴结肝胆日久，伤及正气则成慢性肝病，并始终贯穿慢性肝病的全过程。情志内伤与肝病的关系：一是情志过亢导致肝的疏泄太过，肝气有余，肝火上逆，主要表现为气血逆乱之证。二是忧思抑郁，导致肝疏泄不利，肝气郁结，主要表现为各种郁症。三是悲哀、惊恐、思虑过度，导致肝气虚，主要表现为肝魂不藏证。过食油腻甘味也是慢性肝病的主要原因之一。肥甘厚味易积滞化热，生湿生疮。湿热困于脾胃，熏蒸肝胆，肝失疏泄，导致顽疾产生，如脂肪肝。过度饮酒对肝脏损伤更大。导致慢性肝病的过劳因素有劳神过度，劳力过度和房劳过度三个方面。大虚久病也是慢性肝病的主要原因。1.2慢性肝病病机1临床上，慢性肝病一般呈慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌的发展趋势，其病程长，证型转化多端，影响因素多，目前中医关于慢性肝病尚无统一的证型标准。2但临床中多见湿热内蕴，肝郁脾虚，肝肾阴虚，脾肾阳虚，瘀血阻络等证型，且各证型间相互兼夹。3慢性肝病的主要病理因素：毒邪、瘀血、痰郁、正虚。其中病毒、酒精等引起的慢性肝病基本病机偏重“湿热邪毒说”，脂肪肝偏重“痰郁说”，自身免疫性肝病偏重“正虚说”。1.2慢性肝病证型特点•银杏叶、丹参、甘草、苦参、黄芪等中药主要通过抑制胶原合成，促进胶原降解起到抗肝纤维化作用。•白花蛇舌草、半枝莲、丹参、赤芍、黄芪等中药通过抑制细胞增生、促进细胞分化、诱导细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成等环节发挥抗肝癌作用。•决明子、山楂、茵陈、虎杖、垂盆草、泽泻、当归、黄芩等90余种中药通过抑制外源性或内源性脂质合成，和/或促进脂质转运和排泄，调节脂代谢。•鱼腥草、穿心莲、野菊花、蒲公英、黄柏等具有增强免疫作用。•丹皮、红花、赤芍、桃仁、当归、夏枯草、垂盆草、青蒿等中药具有抑制免疫反应的作用。•白花蛇舌草、茯苓、天花粉、金银花等具有双向免疫调节作用。•茵陈、栀子、黄芩、大黄、柴胡、金钱草、蒲公英、龙胆草、郁金、金银花、黄柏、黄连、三七、甘草、夏枯草等中药都可通过增加胆汁流量、促进胆汁分泌或松弛Odis括约肌来实现利胆作用。1.2慢性肝病中药药理作用优势虽然单味中药具有多种现代药理作用，但中药的配伍绝不是简单的药效相加，而是各药复杂药性的合理调配。君臣佐使的配伍方法组成的中药复方具有更大的研究价值。中医学中无“肝纤维化/肝硬化”的概念，常归于“胁痛、积聚、癥瘕、鼓胀”的范畴。气滞血瘀是肝纤维化/肝硬化的基本病机。西医学中，肝纤维化是一个病理概念。肝纤维化是机体对慢性损伤的主动性修复反应，以肝脏细胞外基质增生和沉积为特征。形态上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内纤维化，功能上可引起肝功能减退、门脉高压等。几乎所有的慢性肝病均具有肝纤维化的病理改变。肝纤维化经过有效的药物治疗是可逆的，但进一步发展为肝硬化后，则不可逆转。1.3慢性肝病中医药治疗以肝纤维化/肝硬化为例活血化瘀类清热解毒类疏肝健脾类疏肝健脾类方活血化瘀类方小柴胡汤、四逆散等汉丹肝乐、复方861合剂、扶正化瘀319方、复方鳖甲软肝方、软肝冲剂等抗肝纤维化中药复方清热解毒类：剔毒护肝方扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化作用的多中心临床研究采用多中心、随机、双盲、1:1平行对照（和络舒肝胶囊）入组222例，脱落6例，实际完成例数216例，删失率2.7%。给药方案：试验组扶正化瘀胶囊；对照组和络舒肝胶囊。用药最短时间6周，最长时间12周。扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化作用的多中心临床研究两组治疗前后活检肝组织验证活动度（G）和纤维化（S）分期变化。治疗前195例（试验组99例，对照组96例）病例做活检肝组织检查，93例（试验组50例，对照组43例）治疗后做第2次肝活检。对68例活检肝组织标本（试验组37例，对照组31例）进行炎症活动和纤维化程度半定量计分。试验组肝纤维化有效率52%，对照组23.2%（P0.01）。1.4慢性肝病的中医论治特色•结合病理变化分期分阶段辨证：结合慢性肝病患者各个时期病情发展状况、证候表现、化验指标的变化随证选药，标本兼顾，做到逐个环节真正意义上的改善。•整体观与个体化相结合辨证：主要体现在①应四时：慢性肝病作为一种慢性迁延性疾病，治疗过程漫长，且患者久病，正气不足，往往因气候剧变或季节交替而使病情加重或复发，故在中医药治疗过程中应辨其外邪性质并根据四时气候特点以治之。②辨体质：机体正气强弱、气血的盛衰及脏腑功能状态均与慢性肝病的发生、发展、转归密切相关。中医药治疗根据患者不同体质，采用相应的治法进行调治③疏情志：由于本病的治疗难度大、预后不良及社会医疗体制的不健全，慢性肝病患者不可避免的承受经济、社会、家庭等方面的压力，因而产生不良情绪。不良心理状态又可加重原有疾病进展。中医辨证审因，疏肝理气，可提高患者生存质量。•宏观辨证与微观辨证相结合：在中医学理论指导下，采用现代先进的检测手段，从器官、组织、细胞、分子、基因等水平辨识证候。将现代实验室检查、影像学检查、组织病理学检查等作为中医四诊的延伸及疗效判定或作用机制的标准和手段。重视“治未病”1辨证分型与疗效判定标准的研究2中医药治疗慢性肝病的有效部位及有效成分的药理学研究3中医药治疗的分子调控研究及动物模型研究41.4慢性肝病的中医药论治展望第二部分消黄方治疗慢性肝病的研究本研究获2011-2012年度上海医学会中医药科技奖二等奖2.1消黄方治疗难治性黄疸的临床研究治疗方法：1.消黄方组成：茵陈30g赤芍15g山栀15g茯苓15g生甘草10g，以上药一贴，水煎取汁200ml，分早晚二次温服，一月一疗程，治疗3疗程。2.TB正常上限2倍以上、正常上限5倍以下。入组病例58例。治疗组给予水飞蓟素胶囊280mg/次，3次/日、消黄方，120ml/次，2次/日。对照组给予水飞蓟素胶囊280mg/次，3次/日、熊去氧胆酸胶囊250mg/次，3次/日治疗。3.TB正常上限5倍以上。入组病例43例。治疗组甘草酸二铵胶囊150mg/次，1次/日、丁二磺酸腺苷蛋氨酸500mg/次，1次/日。加用消黄方120mlbidpo治疗。对照组甘草酸二铵150mg/次，1次/日、丁二磺酸腺苷蛋氨酸500mg/次，1次/日、熊去氧胆酸胶囊250mg/次，3次/日治疗。本研究采用多中心、随机、对照试验设计，自2008年11月起实施治疗期间入组病例104例，脱落3例，2例患者因病情加重，1例患者因不能耐受中药。101例患者完成整个疗程。其中治疗组50例，对照组51例。观察指标对照组(n=29)治疗组(n=30)TBIL44.41±17.2932.07±13.371）DBIL16.90±9.8512.20±7.63TBA48.60±51.0523.05±18.651）ALT40.73±15.8144.14±48.35AST52.73±30.2137.10±22.90AKP184.0±54.56163.15±52.38G36.5±4.2434.15±5.302ULNTB5ULN治疗后治疗组与对照组肝功能的比较x注：与对照组相比较，1）P0.05；观察指标对照组(n=21)治疗组(n=21)TBIL124.0±84.0582.12±41.751）DBIL64.79±43.3147.97±29.02TBA115.38±89.76114.51±95.07ALT57.76±41.9754.0±32.15AST66.0±47.4255.56±32.30AKP183.24±44.05175.45±49.22G34.25±10.0233.47±7.58TB5ULN治疗后治疗组与对照组肝功能的比较x注：与对照组相比较，1）P0.05；组别n显效（%）有效（%）无效（%）总有效率（%）治疗组5121(41.6)14（27.27）16（31.2）68.641)对照组5012(24.3)12（24.31）26（51.4）48.65总体疗效分析注：与对照组相比较，1）P0.05；中医标准主症：身目黄染，胁肋疼痛，脘闷腹胀次症：肝脾肿大，口干而苦，食欲不振，神疲懒言，肝掌蜘蛛痣，小便黄赤，舌质暗红或见瘀斑，舌苔黄腻，脉弦数或涩。西医标准慢性HBV感染：既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和/或HBVDNA仍为阳性。慢性乙型肝炎：HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎2.2消黄方治疗慢性乙型肝炎轻度黄疸的临床研究中医诊断：湿热瘀阻型（参照郑筱萸主编《中药新药临床研究指导原则（试行）》及《上海市中医病证诊疗常规（第2版）》）西医诊断：《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的慢性乙型肝炎诊断标准71例慢性乙型肝炎轻度黄疸患者上海市公共卫生临床中心中医科住院患者随机数字表治疗组40例对照组31例基础治疗方案：①拉米夫定片100mg，每天1次，口服（或替比夫定片600mg，每天1次，口服）；②复方甘草酸苷注射液60ml，每天1次，静滴；③注射用还原型谷胱甘肽钠1.2g，每天1次，静滴。治疗组：茵陈30g栀子15g赤芍15g茯苓30g生甘草10g，双煎成200ml，早晚分服100ml。治疗4周。对照组：熊去氧胆酸胶囊（UDCA）250mg，每天三次，口服。治疗4周。观察指标：中医临床证候、肝功能、血脂、肝纤维化指标、APRI采用SPSS18.0软件包进行数据统计分析。对照组治疗期间1例病例脱落（外地患者失去随访方式），治疗组治疗期间2例病例脱落，其中1例因不能耐受中药汤剂退出试验，1例无明确原因退出试验。对照组治疗期间无明确药物不良反应或药物不良事件发生，治疗组1例病例口服中药汤剂后出现胃肠道不适，表现为恶心感、偶发呕吐，经对症处理停药后好转，退出试验。两组患者一般情况比较组别N性别（男/女）年龄（year）抗病毒疗程（months）HBVDNA（IU/ml）1×1031×103治疗组3831/741.87±11.179.47±3.862612对照组3020/1045.47±9.18.15±3.771515t值-1.4291.149X2值0.5832.376P值0.4450.1580.1610.123两组患者一般情况分布均衡，具有可比性。两组病例尼莫地平法中医证候积分比较（例，%）组别临床治愈（%）显效（%）有效（%）无效（%）有效率（%）治疗组1（2.6%）10（26.3%）23（60.5%）4（10.5%）34/38（89.5%）对照组0（0）4（13.3%）19（63.3%）7（23.3%）23/30（76.7%）X2值2.028P值0.154中医证候积分肝功能两组病例肝功能指标比较组别ALT（U/L）AST（U/L）γ-GT（U/L）LDH（U/L）治疗组治疗前99.2