所有的低分子肝素都相同吗

所有的低分子肝素都相同吗？低分子肝素抗凝机制低分子肝素不同的原因低分子肝素的循证证据总结低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用低分子肝素以及超低分子肝素肝素（普通肝素）使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaATIIIIIa使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗IIa比=3~4:1不同的LMWHs有不同的生产工艺导致特殊的化学特征，且每种LMWH具有唯一性引起生物学/药理学的不同临床疗效和安全性的差异*因此，每一种LMWH都应该根据自己的临床研究证据来使用低分子肝素不同的原因:生产工艺和化学结构的差异带来不同的临床疗效和安全性好的低分子肝素的特征是什么？抗Xa和抗IIa活性之外的药理学活性具有良好的重现性尽管：分子结构高度复杂源自生物体不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究依诺肝素——独特的1,6-脱水环“指纹结构”[6]FareedJ,etal.SeminTrombHemost.2004;30:703-13LMWH不同……，端基结构不同15~25%1,6-脱水环，产生更好的抗炎\抗凝效能依诺肝素15-25%1,6-脱水环LMWH40-50%1,6-脱水环LMWH7%1,6-脱水环半抑制浓度IC50（mg/kg）1,6-脱水环出现频率的差异，是依诺肝素与其他相似化合物的差异所在不仅是识别依诺肝素的标志，也对药理学作用有很大影响，克赛®有效减少脂多糖（LPS）产生，更佳抗炎效能更佳，vWF(%)100806040200P=0.0006NS依诺肝素1mg/kg(100IUanti-Xa/kg)每日二次达肝素120IUanti-Xa/kg每日二次UFH5000IUanti-Xai.v.静注，随后aPTT监测下持续静滴vWF血清水平是NSTE-ACS患者1月时临床结局的独立预测因子ARMADA研究：依诺肝素组vWF因子释放最少，更好地抑制血小板聚集（vs.UFH和达肝素）依诺肝素，与众不同的LMWH——良好的药理学特性良好的生物利用度和清除半衰期[8-11][8]JinhaxhRJ,etal.J.Med.Chem;1990;33;1630-1645[9]ColliononF,etal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640[10][11]AdaptedFareedJ,etal.ClinPharmacokinet2003;42(12):1043-1057克赛®具有更强及更长的抗Xa抑制作用[12,13]依诺肝素，与众不同的LMWH——良好的药理学特性[12]AdaptedFareedJ,etal.ClinPharmacokinet2003;42(12):1043-1057.[13]AdaptedfromFareedJetal.Seminarsinthrombosisandhemostasis2004volume30,supplement1,88-104依诺肝素，与众不同的LMWH——最充分的循证医学证据抗凝领域超过10年的循证医学证据[14-20][14]CohenM,etal.Circulation.2000;102:Ⅱ-826.[15]CohenM,etal.JThrombThrombolysis.2000;10:241-246.[16]SimoonsML,etal.EurHeartJ.2001;22:13.[17]MontalescotG,etal.NEngJMed2006;355(10):1006-17.[18]TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.[19]ShermanDG,etal.Lancet2007;369:1347-55.[20]TheSYNERGYTrialInvestigators.JAMA2004;292:45-54最充分的循证医学证据FRAXIS(那屈肝素)n=3468FRIC(达肝素)n=1482TIMI11B(依诺肝素)n=3910ESSENCE(依诺肝素)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9%-14.9%-16.2%低分子肝素占优UFH占优相对风险比(RRR)显著性NSP=0.03P=0.02NS14天的复合终点从不同的生产工艺到不同的临床效果，依诺肝素是唯一在NSTEACS随机对照研究中被证明优于UFH的LMWH[21-25][21]CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-21.[22]TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.[23]KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.[24]AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.[25]CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.TIMI11B(n=3910)23.8%P=0.02648小时即显著减少复合终点事件发生危险死亡、MI或紧急血运重建相对风险降低显著降低NSTEACS患者近期临床风险显著降低14天复合终点危险16.2%P=0.02ESSENCE(n=3171)死亡/MI/再发心绞痛相对风险降低14.9%P=0.029TIMI11B(n=3910)死亡/MI/紧急血运重建相对风险降低ESSENCE(n=2915)INTERACT(n=639)TESSMA-PCI(n=445)10%P=0.02262%P=0.00539%P=0.024短期使用，在UA/NSTEMI患者中的显著获益可持续1年或以上：1年时死亡/MI/再发心绞痛相对风险降低1年时死亡或MI相对风险降低2.5年时死亡/非致死性MI相对风险降低显著降低NSTEACS患者远期临床风险TESSMA(n=6646)10%P=0.0081年时死亡/MI/UR相对风险降低15%P=0.0244%P=0.031ESSENCE(n=3171)INTERACT(n=746)显著降低30天时终点事件死亡、MI或再发心绞痛相对风险降低死亡和非致死性MI相对风险降低死亡/再发心梗/严重出血STEMI抗凝治疗多项临床研究(27,000例患者)的荟萃分析：权衡有效性和安全性,依诺肝素优于普通肝素P=0.018MurphySA,etal.EurHeartJ.2007Sep;28(17):2077-86.与UFH相比，每1000例接受依诺肝素治疗的STEMI患者：减少各种缺血事件28次减少非致死性MI15次减少紧急血运重建7次减少死亡6次仅增加非致死性大出血4次不增加非致死性颅内出血转化为实践:依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件，且优势在早期48小时即显示出来相对风险:0.83(0.77–0.90)p0.0001依诺肝素UFH天主要终点事件(%)相对风险:0.90(0.80–1.01)p=0.08相对风险:0.77(0.71–0.85)p0.000148h8天RRR17%051015202530036912159.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%28仅3例失访主要终点事件：死亡/非致死性MI依诺肝素较UFH显著降低死亡/MI的优势持续至1年时024681012141618050100150200250300350400依诺肝素UFHHR0.92(0.86to0.98)P=0.0115.8%17.0%9.9%12.0%RR0.83(0.77to0.90)P0.0001主要终点事件(%)天获取99%的ITT人群1年随访资料(依诺肝素N=10,153;UFH=10,122)主要研究终点：死亡/MIVTE防治领域，克赛®与其他LMWH相比更多循证，更多适应证1-3用于VTE预防制动的内科急症患者接受大型骨科、普外科及腹部手术的患者用于治疗DVT/PE1.Lovenox®(enoxaparinsodiuminjection)Prescribinginformation.Bridgewater,NJ:AventisPharmaceuticalsInc;20072Fragmin®(dalteparinsodiuminjection).Prescribinginformation.Kalamazoo.Mich:Pharmacia&UpjohnCompany;20043.Fraxiparine®(nadroparincalciuminjection)ProductMonograph.GlaxoSmithklineInc;20071996PRIME内科住院患者1999MEOENOX内科急症患者2002Hillbom急性缺血性脑卒中患者2004PRINCE心肺疾病患者2006PREVAIL急性缺血性脑卒中患者2007EXCLAIM内科急症患者更多高质量循证更多适应证最广泛的适应症低分子肝素是不同的，只有依诺肝素拥有以下特征：•独特的指纹结构，无法仿制•良好的药理学特性•最广泛的循证医学证据•最广泛的适应症权威共识美国药品与食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”美国胸内科医师学会（ACCP）[2]“LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3]“目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认……对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（WHO）[4]“本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”谢谢！