房颤药物治疗进展

心房颤动药物治疗进展复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所陈灏珠CHENHZ流行病学（一）最常见的持续性快速心律失常人群中的患病率2％美国共约有220万患者，每年新增16万以上患病率随年龄而增加，50～59岁为0.5％，80～89岁为9％KannelWBetal：AmJCardiol1998；82：2N－9N流行病学（二）Framingham研究随访38年，女性17.1‰，男性21.5‰发生心房颤动占内科住院病人的6％～7％心脏手术后发生率平均26.7％也是最常见的心律失常急诊KannelWBetal:NEnglJMed1982;306:1018~1022ConnorsSetal:CanJCardiol1997:13(SupplA):19A~24AAndrewsTCetal:Circulation1991;84(SupplIII):III~236流行病学（三）复旦大学附属中山医院和华山医院住院心脏病病人中，因心律失常入院的病人数由50年代的占0.63％（第11位）增至90年代的18.84％（第2位）9.743.562.350.6318.84024681012141618201948-19571958-19681969-19791980-19891990-1999%构成比陈灏珠等：中华内科杂志，2003；42：829～832心房颤动在心律失常的病人中占12.5％至13.0％陈灏珠等：中华内科杂志，2003；42：829～83214%病态窦房结综合征13%心房颤动8%房室传导阻滞7%预激综合征8%室上性心动过速39%期前收缩11%其它58.3%室上性心动过速20.8%期前收缩12.5%心房颤动4.2%室性心动过速4.2%其它50年代90年代病因（一）传统基本心脏病依次排列常为：风心病、甲亢、高心病、冠心病、心肌病、先心病、肺心病、缩窄性心包炎、病窦、原因不明（特发性）病因（二）老年58.1％平均年龄65.5岁高血压病40.3％男:女13:12冠心病34.8％占住院病人7.9％心力衰竭33.1％风心病23.9％阵发性房颤33.7％特发性房颤7.4％持续性房颤16.7％心肌病5.4％永久性房颤49.5％糖尿病4.1％1999～2001年我国41家医院9297例房颤住院病人基本病因回顾性分析（单项％）中国医学论坛报2003年7月3日第2版病因（三）全国13个省14个自然人群29079人的调查（抽样调查）房颤总患病率0.77％（标化为0.61％）男性0.9％，女性0.7％80岁7.5％瓣膜病性12.9％非瓣膜病性65.2％特发性21.9％发生脑卒中者13.0％（非房颤人群为2.4％）健康报2004年解剖生理病变基础心房扩大，压力增高（高血压、冠心病、风心病、心肌病、甲亢，左房为主；先心病、肺心病，右房常见）心房肌缺血、梗死、纤维化（高血压、冠心病、风心病）心房肌炎症、坏死、纤维化（风心病、心肌病、甲亢）心房各部分割成小岛电活动不一致特发性房颤可能有导致折返的异常旁道可能自律神经失调，心房对其介质敏感如迷走兴奋→释出Ach→作用于M受体→激活IkAch→增加钾离子外流→加速细胞复极化→APD缩短，ERP离散度增加如交感兴奋→激活Iks和Ikur→APD、ERP缩短（心房肌ERP）可能为家族性基因突变染色体10q22～24（Brugada1997）11P15.5的KCNQ1（陈义汉2003）6q14～16（Ellinor2003）发病机理（一）1.多发微波折返学说（Moe1962年，Multiplewaveletre-entry）多发微波以紊乱方式经过心房互相碰撞、再激动和再形成有足够的心房组织块来维持此多发微波折返MoeGK：ArchInternPharmTher1962;140:183~188Allessie1984年：核心微波折返环概念。至少需要5～6个折返环，少于3个房颤不能维持。Winfree1989年：自旋波概念。心肌兴奋波旋涡形成自旋波Kecskemeti等1985年：心房易感性概念心房内有传导减慢区域和多种不应性，使心房异位搏动在“易感期”造成多发微折返AllessieMAetal:Circulation1984;70:123发病机理（二）2.快速发放冲动灶学说（Haissaguerre等1997年，Rapidfiringfocus）左、右心房，肺静脉，冠状静脉窦和腔静脉口或其内一定距离处——肌袖，有快速发放冲动灶，驱使周围心房组织产生房颤，然后由多发微波折返机制维持。快速发放冲动停止后房颤得以继续。Haissaguerre,Metal:NEnglJMed,1998;339:659~66615郭继鸿：新概念心电图2002发病机理（三）3.其他学说自律性学说：心房内有多个自律灶，其兴奋性增加(Scherf1947)环行运动学说：环行中“母环”不断发放冲动激动环外心房肌“子环”（Mines1913，Lewis1920）,“母环”逆钟向运行，依托三尖瓣峡部和右心房界嵴等。Scherf,D.:ProcSocExpBioMed1947;64:233~239Mines,G.R.:JPhysiol1913;46:349~383Lewis,T.etal:Heart,1920;7:191~245维持机制（一）1.电生理重构。房颤一旦启动，引起电生理改变心房肌不应期缩短，离散度增加，动作电位时程缩短，使房颤更易维持或终止后再启动，房颤发作间期延长直至持久性（房颤连缀现象，AFbegetsAF）窦房结功能不全。房颤发作之间出现窦缓和窦性静止，进一步增加异位搏动发生和再启动房颤的能力房颤终止后电重构约在一周后消失。AllessieMAetal:AmJCardiol1996;77:10A~23A维持机制（二）2.组织结构重构房颤中左心房增大有助于房颤的维持（转复窦性并维持窦律后左心房增大减轻，情况可好转）心房肌萎缩、纤维化等心房肌局部RAS激活，促进间质纤维化GrantAO:AmJCardiol,1998;82:43N~49N维持机制（三）3.离子通道重构房颤时心房肌细胞离子通道发生功能性变化，主要成为维持房颤的功能性基质，但也可能是启动机制钠离子通道密度下降，有关的mRNA表达减低，INa内流减少，使传导速度减慢，缩短折返波长，增加房颤的易感性。也有认为INa的失活电压提高。钙离子通道早期心肌细胞钙超负荷，并使INa内流减少，其后（1～2周后）钙离子通道密度下降，有关mRNA表达减低，ICa内流减少，使ERP缩短，APD缩短且其对频率的适应性降低，心房肌接受高频激动的能力增强。钾离子通道种类多，变化较复杂，意见未一致，一般认为IKr、IKs、IKur、IKach、IKATP的激活增加钾外流，会导致APD和ERP的缩短。但房颤病人中见Ito、IKr、IKs、Ikur密度下降，也见上述变化，可能是对其他离子通道产生影响所致。临床分类分类临床特点发作情况治疗选择初发房颤（recentonsetAF）有症状可复发或不复发不需预防性抗心律失常药治疗，除非症状严重无症状发生时间不明阵发性房颤（paroxysmalAF）持续时间7日,反复发作预防复发，控制心室率，必要时抗凝最常见为48小时能自行终止持续性房颤（persistentAF）持续时间7日,反复发作控制心室率，必要时抗凝或转复和预防性抗心律失常药治疗或以前转复过非自限永久性房颤（permanentAF）不能终止发作控制心室率，必要时抗凝终止后又复发无转复愿望引自ESC和NASPE资料临床主要表现快速不规则心搏，病人不适、焦虑房室传导不协调，影响心脏舒缩功能，心搏量减少，心力衰竭心房内血液停滞，引起血栓栓塞临床特殊表现从窦性突发房颤，心室率很快时引起头昏、黑矇或晕厥从房颤突转窦律，有较长间歇时亦可发生头昏、黑矇或晕厥原有器质性心脏病者引发心衰甚至肺水肿，心绞痛可有尿频、尿量也多，尿色淡，比重低药物治疗目标控制心室率转复窦性心律维持窦性心律，预防复发防治血栓栓塞并发症控制心室率指征：心室率100～120次/分，尤其有器质性心脏病者房颤并发心衰者不拟转复或转复不成功者目标：维持心室率在60～80次/分（静息时）和90～100次/分（日常活动时）改善心衰症状初发或阵发者心室率控制后可能自行转复窦性治疗措施洋地黄类（尤适用于有心衰者）西地兰0.4mgi.v.4～6小时后再给0.2～0.4mg地高辛0.25mg～0.375mgq.d.7日后0.125mg～0.25mgq.d.β阻滞剂（有心衰或低血压者不用或慎用）艾司洛尔300μg/kg于1分钟内滴注，然后50μg/kg•min维持（15分钟可见效）美多洛尔5mgi.v.（1～2mg/min），如需要5分钟后再注射5mg。口服50mgt.i.d.阿替洛尔25mgb.i.d.普萘洛尔10mgt.i.d.钙拮抗剂（有心衰或低血压者慎用或不用）地尔硫卓0.15mg～0.35mg/kg，2分钟以上i.v.，5～10分钟后可再给（4分钟可见效）。30mg～60mgt.i.d.p.o.维拉帕米5mg～10mg缓慢i.v.（5分钟可见效）。40mg～80mgt.i.d.，维持量40mgt.i.d.胺碘酮150mgi.v.gtt10分钟滴完，维持量0.5mg～1.0mg/min200mgt.i.d.维持量200mgq.d.同时给予抗血栓治疗甲亢伴发房颤治疗甲亢，用β阻滞剂或钙拮抗剂，慎用洋地黄预激综合征伴房颤普罗帕酮75mgi.v.，10～20分钟可重复，100mg～200mgt.i.d.p.o.胺碘酮i.v.，口服。禁用洋地黄类，维拉帕米，地尔硫卓，β阻滞剂迷走神经介导的房颤氟卡尼，双异丙吡胺禁用洋地黄类，β阻滞剂，普罗帕酮交感神经介导的房颤β阻滞剂，洋地黄类，普罗帕酮，胺碘酮AFFIRM多中心随机，4060例，65岁心室率控制2027例（β阻滞剂、钙拮抗剂、洋地黄类或其联合）维持窦律2033例（胺、双、氟、莫、普、普、奎、索、多或其联合）5年随访：累计病死率21.3％对23.8％，P＝0.08，无显著差异再入院率73.0％对80.1％，P0.001，心室率控制者优AtrialFibrillationFollow-upInvestigationofRhythmManagementTheAFFIRMInvestigation:NEnglJMed2002;847:1825~1833PIAF随机，前瞻性，252例心室率控制，125例维持窦律，127例1年随访:病情改善61％对55％，P=0.3176分钟步行维持窦律者优，P=0.008再入院率24％对69％，心室率控制者优，P=0.001PharmacologicalInterventioninAtrialFibrillationHohnolserSHetal:Lancet2000;356:1789~1794STAF多中心随机200例持续房颤心室率控制100例维持窦律100例随访19.6±8.9个月:终点率6.09%/年对5.54%/年,P=0.99再入院率26%对54%(终点包括死亡、中风、TIA、周围栓塞、心肺复苏)TheStrategiesofTreatmentofAtrialFibrillationCarlssonJ.etal：JAmCollCardiol2003;41:1690~1696转复窦性心律指征：房颤并发心衰，心室率已控制，心功能已改善心室率100～120次/分，得不到控制（尤其合并预激综合征）房颤持续时间6～12个月心脏手术后房颤持续1～3个月基本病因已去除，仍有房颤。年轻特发性房颤病人。心房内有血栓或既往有栓塞史者，抗凝治疗3周以上再复率目标：转复窦性，恢复心房功能改善血流动力情况，消除症状（尤其是心衰）减少血栓栓塞发生率避免长期抗凝引起出血的危险禁忌：心脏明显增大（心胸比55％），巨大左心房心室率自然缓慢（病态窦房结），或有高度