抗凝药及抗血小板

抗凝药及抗血小板药凝血过程抗凝药华法林华法林—抗凝机制华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化达到抗凝的目的除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围INR2.0～3.0，目标值2.5预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤INR2.5～3.5，目标值3.0机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR2.0～3.0，目标值2.5主动脉双叶机械性瓣膜药效及药动学R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100%口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，抗凝的最大效应时间为72~96h经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%用法用量华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为3mg，维持INR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量应低于3mg。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d剂量调整用药第3天测定INR：若INR1.5，应增加0.5mg/d；若INR1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。抗凝强度监测监测指标：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间(PT)监测频率：第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。药物相互作用—增强华法林作用作用机制存在相互作用的药物减少华法林的清除普罗帕酮、咪康唑与华法林竞争血浆蛋白结合部位阿司匹林、吉非贝齐抑制血小板聚集头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢替坦、拉氧头孢、阿司匹林抑制肝脏CYP酶系活性胺碘酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、大环内酯类、西咪替丁、奥美拉唑、辛伐他汀药效叠加钙离子拮抗剂、氯吡格雷、肝素、低分子肝素其他头孢唑林、阿卡波糖、环丙沙星、非洛贝特、喹诺酮类、部分糖皮质激素等药物相互作用—减弱华法林作用作用机制存在相互作用的药物肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、长期饮酒减少华法林吸收硫糖铝含维生素K的衍生物辅酶Q10其他螺内酯、维生素K、口服避孕药、雌激素等不良反应本药治疗窗很窄，在使用过程中常发生不良反应常见的不良发应是出血，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗肝素普通肝素低分子肝素普通肝素VS低分子肝素（一）UFHLMWH普通肝素VS低分子肝素（二）UFHLMWH分子量3000-300001000-10000安全性个体差异大、治疗窗窄可预期，治疗窗宽广监测需监测APTT一般不需要监测生物利用度30%90%半衰期0.5-1.0h4.0-6.0h药代动力学低分子肝素钙（速碧林）皮下注射后，生物利用度近100%，3h达血药浓度峰值经肾脏清除，消除半衰期为2.2-3.6h肾功能损坏者血浆清除率较健康者明显减少，半衰期约3.5h肝素钠本药口服不吸收，皮下、肌内或静脉注射吸收良好。静脉滴注给予负荷剂量可立即发挥抗凝效应，否者起效时间取决于滴速；皮下注射一般在20-60分钟内起效，有个体差异。主要通过与内皮细胞及巨噬细胞结合被灭活，肾脏排泄；慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，本药的代谢排泄延迟静注后半衰期为1-6h，与用量有相关性，如：静脉注射100U/Kg、200U/KG或400U/KG,半衰期分别为56、96、152min。用法用量—低分子肝素钙（速碧林）规格0.4ml：4100U0.6ml：6150U用法常规剂量：0.4ml/次q12h，总的治疗时间不超过6天，预防和治疗血栓性疾病。肌酐清除率30ml/min时，调整剂量并测定血液循环中抗凝血因子Xa的活性老年人：清除率会稍有减慢，若肾功能正常，无需调整优点心功能不全时须限钠，钙盐有利慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子肝素钙更有利钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈用法用量—肝素钠规格2ml：1.25万单位用法静脉注射5000单位，其后持续静脉点滴500-1000U／h或者5000Uivq6h皮下注射5000-7500u，bid，注射部位以左下腹壁为宜使活化部分凝血活酶时间APTT维持在正常值1.5-2.0倍肾炎或严重肾功能不全者不需减量儿童:首次50u/kg,以后每4h给药50-100u相互作用加重出血风险：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾体消炎镇痛药、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、尿激酶、t-PA等药为酸性，遇碱性药物则失去抗凝性能洋地黄、四环素、抗组胺药使抗凝作用部分降低不良反应出血:最常见，可发生在任何部位血小板减少，发生在用药初5-9日骨质疏松症鱼精蛋白抗血小板药血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白结合位点凝血酶血小板阿司匹林药理作用：抑制血小板的第二相聚集1.抑制环氧酶合成，阻碍AA衍变为TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。药代动力学口服后胃肠道完全吸收，肠溶片相对普通片吸收延迟3-6h吸收后迅速水解为水杨酸，在肝脏代谢，水杨酸的消除呈剂量依赖性，半衰期可从小剂量的2-3h到高剂量的15h以结合的代谢物（大部分）和游离的水杨酸（小部分）经肾脏排泄用法用量剂量普遍推荐剂量：75-150mgpoqd，大剂量未增加疗效，确增加了出血风险阿司匹林普通制剂于晨起6～8时服用，药效高，体内排泄和消除慢阿司匹林肠溶制剂晚餐后30～60min是服用最佳时间，因为需3～4h才达血药峰值，且18～24时是人体新血小板生成的主要时段。联合用药预防冠脉支架后血栓形成，可与ADP受体拮抗剂联合使用不良反应主要为出血（胃肠道、颅内出血）胃肠道反应:消化不良、胃肠道和腹部疼痛等，少见胃肠道出血，溃疡等阿司匹林哮喘过敏反应注意事项肝肾功能不全，血小板减少、肝素华法林抗凝治疗的慎用或减量活动性消化性溃疡、出血体质、妊娠的最后三个月禁用需行有创操作或手术，尤其是对止血要求较高的手术，先停药7-10d。氯吡格雷药理作用1.抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合血小板聚集2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量CAMP血小板聚集药代动力学氯吡格雷2-氧基-氯吡格雷活性代谢物吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢:快速肝脏代谢半衰期:8小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为7–10天)排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便标准剂量:75mg每天一次负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果细胞色素P450酶系氧化水解不良反应血液：出血（常见）、严重血小板减少（偶见）、中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜胃肠道反应：胃肠道出血、恶心、食欲缺乏、消化不良等注意事项严重肝脏损伤者、血小板减少、近期有活动性出血者禁用与肝素、华法林和纤溶药联用时慎重有创操作或手术前需停药7d以上忌与CYP2C19抑制剂类药物合用，如奥美拉唑、埃索美拉唑、西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑等谢谢！