抗动脉粥样硬化药物

抗动脉粥样硬化药物主讲:郝丽英动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最常见及最重要的类型，主要发生在大、中动脉。病变以损害动脉内膜为主，呈斑块样增厚，也可累及动脉中层，最终导致动脉管腔狭窄以致完全堵塞。冠状动脉粥样硬化引起的冠心病已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。病因：遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。高脂血症：主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。治疗动粥的主要目的是：◆降低致动脉粥样硬化的脂质及脂蛋白（胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、apoB）；◆升高抗动脉粥样硬化的脂蛋白（高密度脂蛋白、apoA）。第一节调血脂药血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有20种之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。人血浆脂蛋白分为：CM（chylomicron，乳糜微粒）VLDL（very-low-densitylipoprotein，极低密度脂蛋白）IDL（intermediatedensitylipoprotein，中间密度脂蛋白）LDL（low-densitylipoprotein，低密度脂蛋白）HDL（high-densitylipoprotein，高密度脂蛋白）Lp(a)〔lipoprotein（a），脂蛋白（a）〕血清中apoA1所载的主要脂蛋白为HDL，当apoA1降低时（正常为1.0～1.6mmol／L），提示可能发生动粥。血清中apoB所载的主要脂蛋白为LDL和VLDL。ApoB可促进脂蛋白与细胞膜表面受体间的结合，帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，apoB的含量增高（正常为0.6～1．1mmol／L），则表明可能存在动粥。凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apoB浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化；HDL、apoA浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，如血脂仍不正常，再用药物治疗:降低LDL、VLDL、TC、TG、apoB升高HDL、apoA主要降低TC和LDL的药物：他汀类胆汁酸结合树脂第一节调血脂药一、他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）常用药物有：洛伐他汀（lovastatin）；辛伐他汀（simvastatin，洛伐他汀甲基化衍生物）；普伐他汀（pravastatin，美伐他汀的羟基化衍生物）；氟伐他汀（fluvastatin）；阿伐他汀（atorvastatin）人工合成【体内过程】氟伐他汀口服吸收快好，生物利用度高，血浆蛋白结合率99%；洛伐他汀和辛伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质，原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右；普法他汀具有开环羟基酸形式亲水性较强；肝脏代谢；消化道排出，20%由肾脏排出。【药理作用和机制】1.抑制HMG－CoA还原酶的活性HMG－CoAHMG－CoA还原酶MVACh合成statins（－）血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性血LDL和TC升高HDL羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸2.改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆C反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。【临床应用】1.原发性高胆固醇血症2.继发性高胆固醇血症：糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物3.预防冠心病发生及减少冠心病的致死率和心梗的危险性【不良反应】轻•轻度胃肠症状，头痛，失眠；•少数患者有肌肉触痛、肌无力和血浆肌磷酸激酶升高等骨骼肌溶解症状；联合用药增加发生率，肝功低下者慎用。〔药物相互作用〕与胆汁酸结合树脂类合用，增强降低TC和LDL-C；与贝特类或烟酸合用增强降低TG，提高肌病的发生率；与环孢素、大环内酯类抗生素合用，增加肌病的危险性；与香豆素类合用，提高抗凝血作用。洛伐他汀：第一个用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂，在肝脏活化。普法他汀：活性型、水溶性、肝肾功能不全者不需减量。血浆蛋白结合率相对低辛伐他汀：洛伐他汀的衍生物，在肝脏活化、作用比洛伐他汀强。氟伐他汀：结构与其他他汀类不同，活性型，与环胞素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。阿托伐他汀：最有效的他汀类药、对纯合子家族性高脂血症仍然有效。二、胆汁酸结合树脂为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。共同机制：与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗Ch，降低血浆TC、LDL-C。【药理作用及机制】血浆TC和LDL-c明显↓，apoB↓。考来烯胺（消胆胺），考来替泊（降胆宁）1.结合后使胆汁酸失去活性，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出，减少胆固醇等脂类的吸收；2、促使肝细胞增加胆汁酸的合成：由于肝中胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶7-α羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强；3.以上作用使肝中Ch水平，肝脏产生代偿性改变：肝细胞表面LDL受体数量和活性增强。促进血浆中LDL向肝中转移，血浆LDL-c和TC。【临床应用】1.以TC和LDL-c升高为主的高胆固醇血症，如杂合子Ⅱa型高脂血症，3.混合型高脂血症需联合用药，4.对纯合子（homozygous）家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能，本类药物无效。【不良反应】胃肠道症状，高剂量会发生脂肪痢；【药物相互作用】长期应用，可引起脂溶性维生素（A、D、K）缺乏；可妨碍普罗布考、香豆素类、洋地黄类、氢化考地松、他汀类药物吸收，应在本类药用前1小时或用后4小时服用上述药物。三烟酸类烟酸（nicotinicacid，尼克酸，水溶性维生素），天然存在于动物肝脏、肉类、米糠、麦麸、番茄和鱼等食物中。大剂量为广谱降血脂药。【药理作用】降低TG和VLDL；间接降低LDL；升高血浆HDL；机制：1.抑制脂肪细胞的脂肪酸分解：cAMP脂肪酶活性FFAVLDL合成和释放，LDL也减少2.HDL：FFACETP活性HDL转向LDL的作用；3.抑制TXA2的生成，增加PGI2【临床应用】广谱调血脂药，除I型外，对各型高脂血症均有效，能降低血浆中包括CM、VLDL、IDL、LDL和Lp（a)等所有可致动脉粥样硬化的脂蛋白。与胆汁酸结合树脂和苯氧酸类药物合用，可提高疗效。【不良反应】1.面部皮肤潮红；2.胃肠刺激症状，可诱发和加重溃疡；大剂量可引起血糖升高，尿酸增加，肝功能异常。禁用：2型糖尿病、痛风、溃疡病、活动性肝炎。阿西莫司烟酸的异构体；不良反应轻；四、苯氧酸类（贝特类）氯贝特：氯贝丁酯，最早；吉非贝齐：t1/21-2h，70%以原型经肾排出；非诺贝特：t1/222h；环丙贝特：t1/217-24h，仅用于胆囊已切除的患者。苯扎贝特：t1/21-2h。【药理作用】1.降低血浆TG、VLDL、TC、LDL-C、升高HDL-C2.抗凝血、抗炎、抗血栓等机制：最新观点：是PPAR的激动药过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisomeproliferatoractivatedreceptors,PPAR)【临床应用】以TG和VLDL升高为主的高脂血症；IIb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血症；吉非贝齐：降低冠心病的发病率。【不良反应】胃肠道反应；与他汀类合用增加肌炎的发生率；血浆蛋白结合率高，与抗凝药和用，减少抗凝药的用量。第二节抗氧化剂氧化自由基可以使血管内皮损伤氧化型LDL是高脂血症致动脉粥样硬化的重要因子。维生素C、维生素E、b-胡萝卜素以及黄酮类化合物等均有抗氧化作用。药物：普罗布考（probucol)普罗布考（probucol）【药理作用】1.最强大的脂溶性抗氧化剂，ox‐LDL颗粒减少→消除脂质斑块；2.抑制HMG－CoA还原酶，使Ch减少，降低LDL-C；3.增高HDL转运效率，使Ch逆转运清除加快。【临床应用】高胆固醇血症【不良反应】消化道症状，延长Q-T间期禁用于心电图Q-T间期延长者，也禁用于能使Q-T间期延长的药物，如胺碘酮、奎尼丁、索他洛尔等维生素E典型的抗氧化作用；作为AS的辅助治疗药物。第三节多烯脂肪酸类（PUFA）N-3型多烯脂肪酸二大类N-6型多烯脂肪酸EPADHA（二十炭五烯酸）（二十二炭六烯酸）N-6型多烯脂肪酸：亚油酸、g-亚油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植物油中。N-3型多烯脂肪酸：二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸。主要存在于海洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。N-3型多烯脂肪酸〔药理作用和机制〕1.调血脂：TG、VLDL-TG，apoAⅠ/apoAⅡ,HDL轻度升高。2.保护心血管：①抑制血小板聚集，扩血管；细胞膜磷脂PLA2AA环氧酶TXA2血小板聚集，收缩血管PGI2抗血小板聚集，扩血管EPATXA3无活性EPAPGI3抗血小板激活，扩血管（EPA)②增加PG的合成，减少内皮细胞表面的血栓形成；③增加红细胞的变形能力，改善微循环；④降低LTB4水平；⑤抑制PDGF的释放；⑥防止血栓形成和血管堵塞临床应用：高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善。也可用于糖尿病并发高脂血症。不良反应：长期或大剂量应用免疫力低下、出血时间延长等。第四节粘多糖和多糖类保护血管内皮细胞，阻止血管平滑肌细胞转移和增殖。低分子量肝素，硫酸乙酰肝素……一、主要降低TC和LDL的药物他汀类胆汁酸结合树脂二、主要降低TG和VLDL的药物贝特类，三、广谱烟酸四、抗氧化剂：针对高胆固醇多烯脂肪酸：DHA鱼油，针对高TG联合应用他汀类：贝特类：不与他汀类合用烟酸类：与胆汁酸结合树脂合用，不与他汀类合用，与贝特类合用加重不良反应胆汁酸结合树脂：与抗氧化剂合用抗氧化剂：鱼油:【药理作用及机制】血浆TC和LDL-c明显↓，apoB↓。考来烯胺（消胆胺），考来替泊（降胆宁）1.结合后使胆汁酸失去活性，减少脂类的吸收；2.阻断胆汁酸的重吸收：口服不吸收，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出；3.促使肝细胞增加胆汁酸的合成：由于肝中胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶7-α羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强；4.以上作用使肝中Ch水平，肝脏产生代偿性改变：肝细胞表面LDL受体数量和活性增强。促进血浆中LDL向肝中转移，血浆LDL-c和TC。一主要降低TC和LDL的药物他汀类胆汁酸结合树脂酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药