6-无菌生产工艺质量风险控制措施讲义(钱应璞)

1无菌药品生产工艺无菌药品生产工艺质量风险控制措施质量风险控制措施钱应璞[e-mail]@vip.sina.com20112011年年77月月2828日日苏州苏州一、无菌生产工艺关键内容-质量风险控制二、风险控制实践中的问题和解决方法2工程方案钱应璞目录一、质量风险控制的概念二、控制质量风险的方法与措施三、称量、配制与除菌过滤风险控制措施四、无菌药液灌装工艺风险控制措施五、冻干半上塞品转移工艺风险控制措施六、西林瓶轧盖工艺风险控制措施七、洗涤、灭菌工艺风险控制措施八、胶塞处理与转移工艺风险控制措施九、无菌制品最终处理风险控制措施十、人员、物料流动的风险控制3工程方案钱应璞质量风险控制的概念质量风险控制概念的引入《药品生产质量管理规范2010年（修订）》以质量风险管理为基础，把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、提出解决方案－控制风险，解决问题；质量风险管理的基础-质量源于设计工艺材料设计生产配送患者设施通过质量风险管理影响风险因素的机会4工程方案钱应璞质量风险控制的概念(续)掌握风险/控制风险创新+持续改进最大限度地优化变更管理的过程质量源于设计药品开发Q8质量风险管理Q9药品质量体系Q10质量体系各组成的相关性5工程方案钱应璞质量风险控制的概念(续)工艺了工艺了解程度解程度化学/生产/控制的法规监管CGMP的监管企业的质量系统注册后持续变更风险工艺了解程度化学/生产/控制的法规监管GMP的监管企业的质量系统注册后的变更工艺及法规的风险工艺了解程度工艺了解程度CMC法规监管CGMP的监管企业的质量系统持续改进风险质量体系各组成的相关性6工程方案钱应璞有明确的法规来判断风险吗？应对风险进行评估？有明确规定时“不作风险管理”不需要风险评估(按规定办，无灵活性)按规程办(如：标准操作规程)记录结果、决定和措施1.你有哪些影响质量的风险?2.出现风险概率有多大？3.有什么后果/？无规定或需要说明理由你能回答风险评估的问题吗？能够“非正式的风险管理”开始风险评估（风险识别、分析、评价）开始风险控制（选择适当的措施、方法）小组达成一致（搞小项目)选择一种风险管理的工具(如适当，可选e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的风险管理”实施质量风险管理过程做好各步骤的记录质量风险控制的概念(续)通过风险管理寻找原因和对策通过风险管理寻找原因和对策27工程方案钱应璞质量风险控制的概念(续)产品无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌设备灭菌工艺验证二次污染包装密封性原料设备和生产过程生产环境生产时限无菌保证工艺与产品设计-质量源于设计(QbD)无菌保证管理体系质量控制系统供应商审计偏差管理变更控制CAPA质量评价培训内部质量审计8工程方案钱应璞质量风险控制的概念(续)无菌药品质量风险的管理导致内毒素水平的升高和缺乏无菌保证的工艺过程失败，会对患者带来重大的风险；现有的无菌检验法对于工艺失败的检出能力很低；因存在暴露于环境而引起污染的固有风险,非最终灭菌工艺过程比最终灭菌工艺过程对产品无菌性造成不利影响的过程失败的概率更大，可预见性更差；降低无菌工艺的风险，从而提高无菌保证水平，改善内毒素控制，保障患者的安全是质量风险管理的最终目标。9工程方案钱应璞质量风险控制的概念(续)无菌保证的主要控制点人员的污染：进入无菌分装区域的人员数量;操作习惯应以减少对洁净区气流的影响；严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。物料的转移储存于密封容器中传递;单向流保持下传递。环境的洁净要求一定的换气次数和风速；动态的粒子数和微生物监测。10工程方案钱应璞质量风险控制的概念(续)无菌药品生产工艺的特殊要求操作人员：洁净工作服＋灭菌；原料及内包装材料：除菌、灭菌、去热原；工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤；生产设备：在线或离线清洗和灭菌；清洁工具：清洁灭菌或消毒；消毒剂：除菌过滤；控制质量风险的方法与措施质量风险得以控制的关键标志验证确认结果的正确性。11工程方案钱应璞验证确认的结果能够正确的条件无菌药品生产过程中使用的处方工艺安全可靠真实；工艺流程系统例如过滤、灭菌、清洗等关键工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性；工艺设备系统性能满足工艺和无菌保证要求；公用工程系统围绕无菌保证要求，减少质量风险设置；满足验证确认的前提条件均一性与可重现性；结果工艺可实现并能有效控制质量风险；控制质量风险的方法与措施12工程方案钱应璞12控制质量风险的方法与措施(续)验证的V形模式性能确认PQ=性能试验用户技术要求即，你要做什么功能设计/概念设计即你的概念是什么？性能确认试验计划运行确认试验计划即工厂验收安装检查计划包括管线仪表进行详细设计影响评估技术交底技术沟通及设计详细设计即如何从工程上实现安装确认运行确认OQ=系统/设备调试IQ=完成安装并进行检查工艺先导确认阶段设计阶段设计阶段建设阶段DQ(设计确认)313工程方案钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)药品无菌形成的途经和判断方法最终灭菌产品湿热灭菌工艺灭菌物理参数的确认温度,压力化学和生物指示剂的使用直接衡量非最终灭菌产品无菌生产工艺培养基模拟灌装间接衡量14工程方案钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)无菌药品生产区域的组成15工程方案钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)无菌药品生产的关键工艺原料称量-重要的工序要避免差错；配制过滤-自动化来避免差错；无菌包装材料的处理灌装-控制分装精度和无菌保护洗瓶机隧道干热灭菌灌装和封口设备检漏设备DEA/B冻干-真空环境、无菌环境破坏的风险高；封口(压塞/密封)；冻干机的装载-半成品搬运系统稳定性决定屏障系统；无菌连接；器具清洗灭菌；产品的灭菌(最终灭菌产品)16工程方案钱应璞16洗瓶工艺湿热灭菌工艺轧盖工艺贴签包装工艺冻干工艺控制质量风险的方法与措施(续)关键工艺风险控制的有效措施---验证无菌制剂生产工艺(Asepticprocessing)前验证的主要内容灌装工艺除菌过滤工艺配液工艺干热灭菌工艺检漏灯检工艺器具清洗工艺培养基模拟试验17工程方案钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)验证类型验证内容周期药监部门或法规要求的强制性无菌操作的培养基灌装试验二次/年计量器具的强制检定一次/年设备的清洗验证，高效过滤器检漏一次/年发生变更时的“改变”性工艺参数的改变或工艺路线的变更原料、包材质量标准改变或产品包装形式设备的改变生产处方的修改或批量数量级的改变常规检测表明系统存在着影响质量变迁迹象每隔一段时间进行的“定期关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统二次/年无菌药品生产过程中使用的灭菌设备二次/年无菌制剂生产工艺(Asepticprocessing)再验证内容18工程方案钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)无菌生产的质量风险分析将工艺过程质量风险分为5个种类，即风险产生的频率、对产品质量的影响程度、质量风险产生后对患者的影响及被发现的难易程度等，并将风险后果按A、B、C、D、E五个级别划分，其风险的影响程度及危害性由下表确定，极高极高极高高高E极高极高高高中D极高极高高中低C极高高中低低B高中低低低A54321可能性后果A=基本不可能发生；B=较不可能发生；C=可能发生；D=很可能发生；E=肯定发生。419工程方案钱应璞19控制质量风险的方法与措施(续)无菌操作中的污染风险与常用控制措施当产品中出现内毒素后再去除是困难的。最好的是保持产品和零件中没有内毒素。即设备如非立即使用，需经干燥；加热的苛性钠溶液；高温(大于200度)+时间。主要产生在一段时间的暴露后的潮湿的设备或更换零件，或容器/密封容器来源于某种有机体细胞壁(经常为水生)内毒素内毒素(革兰氏阴性菌细胞壁残骸，通常与空气中的细菌无关)1.能携带微生物粒子由高效过滤器滤除2.限制对无菌核心区的干扰；3.溶液除菌过滤（0.2um）；4.零部件由蒸汽、干热、环氧乙烷气；体、过氧化氢蒸汽灭菌；5.无菌环境表面用杀孢子剂消毒。1.人员；2.水；3.外部空气；4.仪器工具；5.辅料；6.活性物质。细菌1.酵母；2.霉菌。活性活性(微生物，主要源于人员，水，外部空气，设备，空气，工具，辅料和活性成分)1.悬浮粒子由高效过滤器滤除2.接触药品部分清洁和灭菌3.源水经纯化水系统处理1.仪器、2.人员衣物；3.外部空气；4.供水。1.金属；2.斑点；3.纤维。非活性非活性(粒子,主要源于设备、衣物、水和外部空气)预防处理方法(例)污染来源（例）例污染类型20工程方案钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)直接影响网络,BAS程序等自控直接影响药品灌装生产线等工艺直接影响没有影响洁净室其他区域房屋建筑直接影响WFI，工艺送风/氮气等洁净设施间接影响没有影响工业蒸汽，压缩空气其他公用工程特定车间间接影响没有影响配电系统照明、安全等电力基础设施直接影响直接影响间接影响纯化水、注射用水制备工艺用水输送系统排水阀门、排水管道工艺用水系统非级别控制区域除外独立单元,独立系统直接影响没有影响空气处理单元鼓风机、盘管HVAC系统注释分类系统名称系统类型21工程方案钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)车间改造工艺风险控制措施实例(粉针工艺)原粉处理转移工艺铝盖处理转移工艺胶塞处理转移工艺22工程方案钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)车间改造工艺风险控制措施实例(粉针)玻璃瓶处理转移工艺C、B级区域器具处理转移工艺23工程方案钱应璞控制质量风险的方法与措施(续)托盘冻干无菌原粉的污染风险在装载和卸载经无菌过滤的药液或冻干品的托盘时人工操作的程度。无菌过滤后的药液在灌装期间暴露在环境中的程度，以及冻干和冻干制剂的卸载过程中与在终容器冻干时相比而言，产品暴露在环境中的程度。与在终容器中冻干品相比，无论是原料药还是种产品在灭菌后续无菌操作中暴露在敞口托盘中的程度。24工程方案钱应璞24控制质量风险的方法与措施(续)托盘冻干制品经一定粒径粉碎后，再通过真空输送系统到混粉筒，混粉筒的粉体经一定时间的混合后，单向流下，通过粉体输送机分装称重到清洗灭菌包装容器中；内包装封口后，送到轧盖间进行外包装的轧盖；真空输送系统、粉碎机、混粉筒、粉体输送机操作前必须进行清洗灭菌或CIP、SIP，使符合无菌药品生产要求。525工程方案钱应璞称量、配制与除菌过滤风险控制措施C级称量配制室及辅助功能工艺描述与风险分析控制称量工艺生产线称量工艺主要对按批生产指令仓库领来的已配伍原辅料复核称量，先称辅料后称原料。质量风险计量方法导致处方不准确；化药原料活性粉末扩散影响配制区域，造成不同产品残留物料传到另一批物料中产生交叉污染；风险出现概率：中等；风险影响：高，造成处方不准、混药；风险检出的可能性：差，药物检出限小；风险产生后对患者的影响：对患者的影响很大；26工程方案钱应璞称量、配制与除菌过滤风险控制措施(续)称量工艺风险控制措施在称量复核对前，进行计量的校正称量室内的空气应对相临区域始终保持相对负压状态；在配制区外设置正压物器气锁室,以减少粉尘对其它区域污染；结合工艺操作特点，为有原辅料活性成分粉尘溢出的配制及相关辅助室设置独立的HVAC系统，避免空调回风造成系统污染。设备的物理和/或产品隔离27工程方案钱应璞27称量、配制与除菌过滤风险控制措施(续)称量间的粉尘污染风险控制通风系统防止浮游尘埃交叉污染；称量的除尘顶送风回风地磅回风小针回风AHU1-4AHU1-3除尘过滤器中效滤器初效滤器接高效排风过滤器称量站C级负压称量罩确保称量过程安全可靠,不必担心交叉污染,高效下均流膜的设计与使用确保A级区面风速均匀,在0.45m/s正负20%范围内.28工程方案钱应璞称量、配制与除菌过滤风险控制措施(续)称量、配制、过滤工艺的质量控制要点生物负载的测定组件、原料和容器在清洗/灭菌后无二次污染在无菌区域使用要灭菌气