抗感染药物药理_1

内环境稳态失调疾病！外环境因素知识回顾：内环境、疾病与药物作用外环境机体机体调节因素药物药物外环境神经系统内分泌系统免疫系统内脏系统生理功能（呼吸、循环、消化、排泄）内环境（稳态）机体病原体（抗原）“防御”“侵袭”药物对机体：兴奋、抑制化疗药物对病原体：杀灭（抑制）一、病原体(pathogen)：能致病生命体统称病原微生物寄生虫恶性肿瘤细胞原虫：蠕虫：细胞型非细胞型原核：真核：细菌、放线菌衣原体、支原体立克次体、螺旋体真菌、霉菌病毒亚病毒：类病毒、朊病毒吸虫、丝虫、线虫疟原虫、阿米巴细菌螺旋体支原体衣原体放线菌真菌(脚气)病毒寄生虫机体微生物共处（寄生）无害（必需）致病（传染性）平衡破坏正常菌群（肠道：100万亿个、400种）生物链条被破坏机体免疫力降低微生物与人类：朋友还是敌人？病原体（＞150种/人/一生）重大传染病，瘟疫——“谈疾色变”SARS：严重急性呼吸道新发传染病爆发流行02-11-16，广东佛山市，原因不明的严重呼吸道传染病03-2-11，卫生部向WHO通报03-4-8，我国法定的传染病—传染性非典型肺炎（非典）03-4-16，WHO将这种原因不明的新疾病命名为SARS。冠状病毒如果病毒发生变异，并且在人与人之间传染，那么引发禽流感大流行将无法避免鼠疫（可怕的黑死病）----鼠疫杆菌公元6世纪：50年，近1亿；14世纪：1/4欧洲人口霍乱（最引人注目的１９世纪世界病）---霍乱弧菌急性肠道传染病，始于１８１７年，７次大流行天花（历史的“文明杀手”）----天花病毒3000年前已有，至少造成１亿人死亡，无药可治；1980年WTO宣布天花彻底消灭麻风（《论语》中记载的传染病）----麻风杆菌如今全世界每天仍有平均1600人感染麻风，迄今无疫苗预防狂犬病----狂犬病毒400多年记载，死率最高的急性传染病，达100%流感----流感病毒1918年(H1N1)，2000万至5000万人死亡；1957年(H2N2)；1968年(H3N2)历史上至今仍令人触目惊心的瘟疫：脑膜炎球菌(革兰染色)痢疾杆菌(革兰染色)结核杆菌(抗酸染色)(痰涂片)麻风杆菌(抗酸染色)皮肤病灶涂片鼠疫杆菌(美蓝染色)霍乱弧菌(革兰染色)当今面临着的严峻挑战：全球每小时有1500人死于传染性疾病，主要包括艾滋病、疟疾、麻疹、肺炎、结核病、胃肠道疾病等六种传染病；目前威胁人类健康的病毒有5000多种，细菌3万种。其中许多可以复制、变异十几亿次，人类研究的速度显然跟不上它们的变化；如果考虑人为的因素，这种威胁会扩大成百上千倍。传染病仍然是威胁人类健康的一大杀手。发病数居前5位的病种为：肺结核、乙型肝炎、痢疾、淋病、甲肝，死亡数居前五位的病种依次为：狂犬病、肺结核、乙型肝炎、艾滋病、新生儿破伤风。艾滋病(“超级癌症”和“世纪杀手”)---艾滋病毒(HIV)自美国1981年诊断出首例艾滋病患者以来，艾滋病病毒在全球范围内的传播速度惊人。以年增长10%的控制目标，到2010年我国将有1000万艾滋病毒感染者。艾滋病毒(HIV)结核病（全球性“死灰复燃”）---结核杆菌在19世纪，“白色瘟疫”—肺结核（痨病），死亡2亿。1945年特效药链霉素的问世才使肺结核不再是不治之症，肺结核一度得到很好控制。当今新的威胁：病菌的耐多药性变异。全球已有1/3（20亿）受到结核病感染，约6500万人/年；死亡人数已增至350万/年，75%在15至45岁。我国目前约有5.5亿人感染过结核菌，感染率达44.5%，约有1/4患者呈耐药性。2000年我国人群感染状况45%55%感染未感染告诫我们人类之“渺小”，在科技如此发达的今天，企图“征服自然”的人类面对一个又一个疾病却显得“束手无策”。人类以往对资源和环境索取太多，迟早会被大自然出示“黄牌”；在自然伟力面前，人类别无选择，只能求和。人固然为万物之灵，更是自然之子！二、化学治疗（Chemotherapy）抗病原微生物药抗寄生虫药抗癌药抗菌药抗真菌药抗病毒药化学治疗药物（化疗药/抗感染药物）抗生素（天然）：不局限于细菌人工合成抗生素用途来源二、化学治疗（Chemotherapy）化学治疗药物（化疗药/抗感染药物）抗生素（天然）：不局限于细菌人工合成抗生素用途来源抗生素：微生物产生的次级代谢物，用以抵御其他微生物、保护自身安全的化学物质。药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄病原体化疗药抑制或杀灭耐药性机体化学治疗学(Chemotherapeutics)——研究药物、病原体和机体（宿主）之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。内因、前提•1、高效、速效、强效（作用强大、起作用快、维持时间长）•2、选择性高（对机体毒性小，对病原体作用大）•3、耐药性小；•4、性状稳定，不易被酸、碱、酶等破坏；•5、价廉、使用方便（口服）根据这三者之间的关系，一个理想的化疗药应该达到什么条件？(AntibacterialDrugs)第一节抗菌药基本概念抗菌谱（Antibactericalspectrum）：指化疗药物抑制、杀灭病原微生物或肿瘤细胞的范围。窄谱抗菌药：抗菌谱窄，如异烟肼(结核杆菌)广谱抗菌药：抗菌谱广，如四环素、氯霉素抗菌活性:抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。抑菌药：磺胺类、四环素类；杀菌药：青霉素、氨基糖苷类、喹诺酮类用体外最低抑菌浓度（MIC）或最低杀菌浓度（MBC）来表示。抗生素后效应（PAE）:指细菌与抗生素短暂接触后，当药物低于MIC或被清除后，细菌的生长仍受到持续的抑制（浓度依赖性）。临床价值↑CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)：LD50/ED50或LD5/ED95241.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．影响胞浆内生命物质的合成——影响叶酸代谢——抑制核酸合成——抑制蛋白质合成第二节抗菌药的作用机制N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体二糖复合物（肽聚糖）——抑制细菌细胞壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→环丝氨酸↗↘万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓——影响胞浆膜通透性——多粘菌素类多烯类(制霉菌素、两性霉素B)咪唑类抗真菌药氨基糖苷类抗菌药→与G-菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成→通过离子吸附作用，增加膜通透性——影响叶酸代谢——哺乳动物喹诺酮类抑制DNA回旋酶（G-)→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——抑制拓扑异构酶IV（G+)氨基糖苷类四环素类大环内酯氯霉素林可霉素︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类→影响蛋白质合成全过程（杀菌）四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类抗菌药作用机制第三节细菌的耐药性及其产生机制1.概念：耐药性/抗药性（resistence）：指由于反复用药或用要剂量不足而引起病原体对某些化疗药物敏感性下降甚至消失的现象。2.分类：天然(固有)抗药性：厌氧菌→氨基糖苷类（转运需氧）获得性抗药性：接触抗生素、诱导质粒染色质（获得→固有）【临床中的严重问题】3.耐药机制（1）药物不能达到靶位降低胞浆膜对药物的通透性（膜孔减少或变小）；主动外排系统（药泵）（2）产生药物灭活酶-内酰胺类水解酶、氨基糖苷类钝化（合成）酶氯霉素乙酰转移酶、大环内酯酯酶（3）改变药物靶位结构靶蛋白亲和力降低、数量增加或替代靶蛋白（4）改变代谢途径磺胺类耐药：细菌改变叶酸代谢途径耐药基因的转移方式（遗传性）（1）突变（垂直传递）通过基因突变，并垂直传递给子代（2）水平转移：细菌间转导、转化、接合（耐药扩散）对多种抗菌药出现耐药多重耐药——全球关注的热点2008年《科学》杂志在“细菌的反击”一文中曾这样描述：1943年青霉素大规模使用，1945年有20%金黄色葡球菌产生抗性；1947年链霉菌素上市，同年该药耐药菌出现；1952年四环菌素上市，1956年其耐药菌出现；1959年甲氧西林上市，1961年其耐药菌出现；1964年头孢噻吩上市，1966年其耐药菌出现；1967年庆大霉素上市，1970年其耐药菌出现；1981年头孢噻肟上市，1983年其耐药菌出现；1996年，发现万古霉素耐药菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐药菌出现。此后数年里，仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生素问世。万古霉素曾被誉为抗感染治疗领域的“抗生素最后一道防线”，但是，当临床上面临越来越多的万古霉素耐药菌(VRSA)和甲氧西林耐药菌(MRSA)后，人们开始广泛使用碳青霉烯抗生素，如亚胺培南、美洛培南等。如今携带NDM-1基因的耐药菌开始流行，再次证明，在抗生素研发与微生物变异之间的赛跑上，后者再次取得了胜利。这或许是人类噩梦的开始……大量涌现的关于抗菌素耐受的报道1979-1998美国肺炎链球菌的青霉素耐受抗菌素耐受：几个有用的网站•抗生素慎用联盟–•亚洲耐受性病原监督网–•食品和药品监督管理局(FDA)兽药中心-药物耐受–据2006~2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达74%。而世界上没有哪个国家如此大规模地使用抗生素，在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为22%~25%。中国的妇产科长期以来都是抗生素滥用的重灾区，上海市长宁区中心医院妇产科多年的统计显示，目前青霉素的耐药性几乎达到100%。而中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。使用误区：误区1：抗生素=消炎药误区2：抗生素可预防感染误区3：广谱优于窄谱抗生素误区4：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好误区5：使用抗生素的种类越多，越能有效地控制感染误区8：频繁更换抗生素误区9：一旦有效就停药长春男子抗吊瓶抗议医生滥用抗生素抗菌素耐受：“超级细菌”自然界（非临床环境）中本来就存在大量的“天然耐药基因”，而人类对抗生素的滥用如同“筛选压力”，选择并进化这些整合有“耐药基因”的病菌，使得后者最终成为人类的噩梦——临床上的“耐药菌”。感染性疾病的治疗与控制，一方面依赖新抗菌药物的出现，另一方面也取决于推出与实施严格控制感染的全球性战略措施，以及现有药物合理使用，不仅可以延长抗菌药物的应用寿命，也可以带来敏感菌的重新出现。Kunin观点：每一种新型抗菌药都难逃厄运：“被发明→被滥用→被淘汰”；或者只是一个时间性问题。人类与细菌的斗争“克服”耐药的方式：直接针对耐药菌研发新药：失望耐药速度››研发速度（“赛跑失败”）针对耐药机制，恢复敏感性灭活酶抑制剂（“道高一尺魔高一丈”）抗菌药替代品抗菌多肽、噬菌体等（试验阶段）第四节抗菌药应用的基本原则合理应用抗菌药物系指在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程，以达到杀灭细菌和（或）控制感染的目的；同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。（一）抗菌药物应用的基本原则1、应尽早确立病原学诊断2、根据抗菌药的作用特点合理用药3、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药4、有些情况下抗菌药物的应用要严格控制或尽量避免5、常用抗菌药物的合理使用6、选用适当的给药方案、剂量和疗程7、强调综合性治疗措施的重要性8、从教育、宣传和成立相应组织着手，纠正不合理使用抗菌药物。（二）抗菌药物的联合治疗联合疗法的适应证：1、病因未明的严重感染2、单一抗菌药不能有效控制的混合或严重感染3、较长时期用药易产生耐药性者（结核病）4、降低单一药物的毒性抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类：（1）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类（2）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌