抗炎药：非甾体类抗炎药（NSAIDs），COX-2选择性抑

HST.1511Harvard-MIT卫生科学与技术部HST.151:药理学原理授课教师:MichaelWeinblatt博士抗炎药：非甾体类抗炎药（NSAIDs），COX-2选择性抑制剂，糖皮制激素，抗细胞因子药物MichaelWeinblatt博士前言炎症的部分机制是由于环氧化酶（COX）途径产生的前列腺素介导的。非甾体类抗炎药（NSAIDs）即抑制这个途径并作为复方用于抗炎、解热、镇痛。由于NSAIDs是非特异性的，可以产生许多不良反应，特异性较强的药物如COX-2抑制剂和抗细胞因子药物受到关注。前列腺素：生理及病理作用机体所有细胞均能产生前列腺素，在炎症刺激作用下，胞浆膜磷脂在磷脂酶A2的作用下产生花生四烯酸（AA），AA再在环氧化酶的作用下代谢成内过氧化物——前列腺素H2（PGH2），后者再在不同的酶（如血小板内的血栓素合成酶、内皮细胞内的前列腺环素合成酶）的作用下进一步产生PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2（前列腺环素）或TXA2（血栓素）。前列腺素的主要生理及病理作用有：z生理作用：维持体温平衡、支气管张力、子宫肌肉张力、肠道的蠕动性、精子的活动（某些前列腺素如PGE1具有抗炎作用）、肾素的分泌；具有细胞保护作用，如胃黏膜和肾小球黏膜保护作用。z病理作用：发热（下丘脑功能异常）、哮喘（气道的高反应性和免疫高敏性）、溃疡（胃黏膜细胞保护作用降低）、腹泻（肠道的蠕动性异常）、月经紊乱（子宫肌肉张力）、炎症、疼痛（被认为与PGD2有关）、骨质破坏。与炎症相关的前列腺素的作用包括：zPGI2:抑制血小板聚集、血管扩张、血管通透性增加（水肿）zPGE2:疼痛、痛觉过敏、发热、血管扩张、支气管收缩，并与其他前炎症介质如组织胺、补体、LTB4具有协同作用zTXA2:促进血小板聚集、血管收缩、支气管收缩环氧化酶环氧化酶(COX)有两种形式：COX-1和COX-2。他们催化的反应相同，但其产物的表达、功能和特性有明显的不同。COX-1COX-2表达固有表达（生理刺激）诱导表达（前炎症刺激如LPS,TNFα,IL-2,IFNγ等）组织定位体内普遍存在炎症或肿瘤组织（在肾、子宫、卵巢、大脑皮层和海马处少量表达）作用维持组织正常功能前炎症和细胞有丝分裂，可能亦与神经组织的可塑性功能有关HST.1512通过COX-1可在血小板、胃肠道黏膜、血管内皮和肾组织中产生PGE2、PGI2和TXA2。他们的功能包括维持肾和胃肠道的血流量（细胞保护作用），调节血管血流动态平衡，维持肾功能、肠黏膜细胞的增殖和血小板功能。由COX-2催化的前列腺素产物引起的前炎症作用包括疼痛、发热、白细胞增殖、炎症。COX-2催化反应的部位主要在炎症部位，如巨噬细胞、类风湿性关节炎的关节滑膜组织。由COX-2催化的前列腺素产物引起的促细胞有丝分裂包括肾的产生分化和再生。抗炎治疗的目的即为抑制COX-2催化的前列腺素的产生。对COX-1非特异性的抑制作用会引起胃肠道和肾脏的副作用。新近的资料显示选择性COX-2抑制剂作用比较单一。但COX-2的作用依然不甚清楚，就此有多种观点。（注：花生四烯酸的代谢还有另外一个脂氧酶催化的途径。5-脂氧酶不是所有组织均存在，仅局限在中性粒细胞、嗜酸性细胞、单核细胞和一些特定的肥大细胞中。通过脂氧酶花生四烯酸可代谢产生白三烯如LTB4、LTD4，白三烯具有很强的支气管收缩作用和趋化作用，白三烯在哮喘、肾小球肾炎、胃肠炎症性疾病中有重要作用，参见哮喘章节。）NSAIDs（非甾体类抗炎药）大多NSAIDs为多烯酸的衍生物，其pKa值相对低。NSAIDs常常按照化学结构进行分类（见图1）。z水杨酸类：阿司匹林、二氟尼柳、5-氨基水杨酸、水杨酸钠、水杨酸镁、偶氮水杨酸z乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、双氯酚酸、依托度酸、托美汀、ketorolacz丙酸类：布洛芬、萘普生、酮洛芬、非诺洛芬、氟吡洛芬、oxaprozinz灭酸类：甲芬那酸、甲氯芬那酸z烯醇酸类（氧昔康类）：吡罗昔康z酮类：萘丁美酮（在肝脏转化为6-萘基乙酸）NSAID一般药理学除阿司匹林以外所有的NSAIDs均为可逆性、竞争性的COX抑制剂，他们阻断了底物花生四烯酸与酶活性位点结合的水通道；阿司匹林则共价修饰并破坏了COX。NSAIDs昀终的抗炎功能是由于抑制COX-2，阻止了前炎症物质的产生，从而抑制炎症并改善炎症症状。z所有NSAIDs对不同COX的抑制程度用COX-2/COX-1的比值表示，比值越大，表明药物选择性越强，对胃肠道和血小板的不良反应越小―NSAIDs药物中抑制COX-2/COX-1的比值高者（100:1至1000:1）为COX-2选择性抑制剂。zNSAIDs用于炎症的益处仅仅在于改善症状，对于炎症的病理生理过程和对机体造成的损害没有影响HST.1513NSAIDs药物三个基本作用：z镇痛z解热（降低下丘脑PGE2）z抗炎NSAIDs也被用作抗血小板药物，由于他们可以减少血小板的聚集，延长出血时间，具有抗凝血功能，COX-2选择性抑制剂则没有此作用NSAIDs还有以下抑制作用：z过氧化物的产生z淋巴细胞的功能z溶酶体酶的释放z细胞因子的释放(IL-6)z中性粒细胞的聚集和黏附NSAIDs的临床应用不同类型NSAIDs常见的临床应用请参见表1COX-2选择性抑制剂的临床应用见下述非选择性NSAIDs主要用于中度镇痛，如肌肉痛或炎症部位疼痛（头痛、痛经、骨关节炎症痛、类风湿痛、痛风、外科手术痛、肌腱炎症以及粘液囊炎症疼痛）。NSAIDs作为这些炎症性疾病和溃疡性结肠炎的抗炎药。由于阿司匹林的抗血小板聚集效应尚可用于急性心机梗死和预防心绞痛发作。对乙酰氨基酚（工艺学上不属于NSAIDs）没有抗炎作用但有解热和镇痛作用而广泛应用。NSAIDs的药代学特点NSAID是弱酸性的化合物，他们均有一些共同的药代学特性z胃肠道吸收良好（几乎全部吸收）z肝脏首过消除低z表观分布容积小，血浆蛋白结合率高（95%），从而使药物透过毛细血管和组织的速度减低z在炎症部位的细胞内蓄积（酸性NSAIDs可优先进入炎症性滑膜组织）z一定的肝肠和肾排泄z半衰期差异较大（pKa值低者半衰期较短）根据血浆消除半衰期对NSAIDs的分类：z短效（半衰期6小时）：起效快，消除快，如阿司匹林（0.25-0.33小时）、双氯酚酸(1.1±0.2小时)、酮洛芬(1.8±0.4小时)、布洛芬(2.1±0.3小时)、吲哚美辛(4.6±0.7小时)z长效（半衰期10小时）：起效慢，消除慢，萘普生(14±2小时),舒林酸(14±8小时),萘丁美酮(26±5小时),吡罗昔康(57±22小时，也是COX-2选择性抑制剂)药物的相互作用z与其他药物相互置换血浆蛋白：―抗凝血药（华法林）：增加出血的危险性HST.1514―苯妥英：增加CNS的毒性―口服降糖药：增加低血糖的危险性―甲氨蝶呤：增加毒性z抗高血压药（利尿药、β受体阻断药、ACE抑制药）：NSAIDs可以掩盖抗高血压药的效应并导致肾功能衰竭z甲氨蝶呤、地高辛、氨基苷类抗生素、锂盐：NSAIDs可抑制这些药物的清除z丙璜舒：丙璜舒可降低NSAIDs的肾脏清除z抗酸药物：抗酸药物可抑制某些NSAIDs的吸收z阿司匹林：阿司匹林可降低NSAIDs的水平，但副作用会增强NSAIDs的毒性NSAIDs对胃肠道、中枢神经系统、肝脏、肾脏、血液系统和皮肤都有一定的影响，NSAIDs还可引起过敏反应。NSAIDs对胃肠道的毒性前列腺素能抑制胃酸的分泌并且有维持胃黏膜的屏障，因此有胃肠道的保护作用。NSAIDs能够抑制前列腺素的合成，从而可引起胃酸的分泌增加，胃溃疡加重恶化，导致黏膜溃破甚至溃疡穿孔出血。NSAIDs引起的胃肠道不良反应包括：胃炎、胃出血、黏膜和上皮受损侵蚀，昀终可导致溃疡恶化穿孔z潜在的出血发生并发展成胃肠道出血z常见的症状包括疼痛、消化不良、恶心、呕吐z内窥镜检查与症状的严重程度无相关性zNSAIDs对胃的毒性可导致胃疾病发病率增加，并增加治疗费用（合计年增40亿美元），每年可导致7500人死亡z据FDA估计，使用NSAIDs者每年有2%~5%，每三个月有1%~2%发生出血或穿孔zNSAIDs引起胃肠道不良反应的特殊的危险因子包括使用高剂量的NSAIDs、老年患者、同使用类固醇药物、既往胃溃疡病史对NSAIDs引起的胃肠道毒性的治疗z停用/避免使用NSAIDs/使用“有胃肠保护作用”的NSAIDsz用药时与食物同服z药物治疗―H2受体拮抗剂（使用高剂量的雷尼替定）―质子泵抑制剂（奥美拉唑）―黏膜保护剂（PGE1类似物具有细胞保护作用）―硫糖铝z选择性COX-2抑制剂——目前对此类药仍存在疑问——降低溃疡、出血、穿孔的危险性HST.1515NSAIDs对中枢神经系统的毒性NSAIDs对中枢神经系统的毒性包括头痛、思想错乱、耳鸣（阿司匹林）、头昏、情绪改变、抑郁、无菌性脑膜炎（特别是对系统性红斑狼疮患者）。阿司匹林还与瑞夷综合征有关（见下述）。NSAIDs对肝脏的毒性NSAIDs可以导致肝转氨酶升高，肌痛/关节痛（双氯酚酸昀常见）。有报道可出现急性非特异性肝炎。儿童病毒性感染引起的发热（VZV或者乙型流感病毒）在用阿司匹林时，会出现瑞夷综合征，引起脂肪变性和肝性脑病并发症是常见的死亡原因。由于此原因，阿司匹林不建议用于儿童。NSAIDs对肾脏的毒性在健康人肾脏组织中PGE2和PGI2对维持肾功能起重要作用。一定条件下，肾脏局部的血管张力与血管紧张素II和儿茶酚胺的水平升高有关，由此可产生局部可产生具有舒血管作用的前列腺素，这对维持肾功能起重要作用。舒血管作用的前列腺素的抑制可降低肾皮质的血流量或肾小球率过滤，会导致肾组织受损。充血性心力衰竭、血容量降低、慢性肾脏疾病、肝脏疾病以及使用利尿剂的病人更易出现肾脏损害。NSAIDs对肾脏的毒性症状包括水肿、高血压、血肌苷升高、血脂升高等。选择性和非选择性NSAIDs均可引起水肿、高血压。严重者NSAIDs可导致肾缺血或衰竭、肾病综合征、间质性肾炎（常见于非诺洛芬）、肾乳头坏死以及肾结石。NSAIDs对血液系统的影响只要NSAIDs存在机体，对血小板聚集的影响就存在，外科手术前应该停药足够的时间，以便能将药物完全排除体外（4~5个半衰期）。阿司匹林需在术前7~10天停药以便血小板功能得到恢复。如果同时应用，其他NSAIDs还可以干扰阿司匹林的抗血小板治疗效应。其他较为少见血液系统的影响有粒细胞缺乏、血小板减少和再生障碍性贫血等。NSAIDs对皮肤以及超敏反应NSAIDs可引发风疹、支气管痉挛、过敏反应、红斑等。吡罗昔康和苯恶洛芬(benoxaprofen)、常见报道有多种皮肤反应如光敏反应、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症型药疹。NSAID介导的超敏反应：对阿司匹林过敏的病人在暴露于NSAID时，会引起眼鼻充血、严重的支气管痉挛以及其他可能的过敏反应。其原因可能为花生四烯酸通过脂氧酶途径产生的收缩支气管的白三烯所致。zSamter's三联征：阿司匹林过敏/有鼻息肉、支气管哮喘和鼻炎或鼻窦炎患者敏感性增强z哮喘病人发病占10%阿司匹林引起的其他毒性反应过量的阿司匹林可导致代谢性酸中毒，但也可能通过刺激延髓的呼吸中枢引起呼吸性碱中毒。HST.1516水杨酸反应是指过量的阿司匹林引起的慢性综合征，主要症状有恶心、呕吐、腹泻、脱水、换气过度、头痛、耳鸣、幻觉、幻听、谵妄、精神错乱甚至昏迷。COX-2选择性抑制剂——coxibs昔康类Coxibs类是选择性阻断COX-2疏水性底物的一类NSAIDs，目前批准的有celecoxibandvaldecoxib。这类药物被批准用于风湿性关节炎、骨关节炎、疼痛、痛经以及家族性多发性腺瘤（FAP）（有FAP病史的患者使用后可降低腺瘤的尺寸和减少腺瘤的数目）。z目前正在研究Coxibs类在阿尔茨海默病中治疗作用（COX-2主要存在于大脑皮层和海马）z黄体生成素LH可促进COX-2产生，从而促进排卵和分娩，COX-2选择性抑制剂可预防早产和流产CO