抗癌药物研究进展

抗癌药物研究进展生物制药教研室张家骊绪论科学研究的创新思维科学研究的创新有程度的不同;可以是跟踪的创新—沿用别人思路和方法,在别人开创的领域中做填平补齐,拾遗补缺的工作;可以是积累的创新—在传统课题积累的大山上再添砖添瓦。但是我们缺少来自原思路和方法而有发展的新思路和方法，更缺少高层建筑的考虑，提出我们自己的思路。要想攀登科学高峰，必须有理论思维，在内容和形式上是不同的。如何在理论思维上突破现有框框，是我们能否想人家还没想到的，做人家还没有做的关键。在当今科学技术由萌芽到成熟的速度越来越快的形势下，后来的科学队伍如果不能及早看出发展的苗头，过多地跟踪热点，即使在个别人、个别问题上一时一事的出现引起世界瞩目的成果，而在思路上没有赶上甚至超过世界潮流，那么，我们的研究水平和分量与先进国家相比会越来越远，应该说比设备、比经费，我们与先进国家可能有差距，但是比思路我们未必落在人家后头。我们可以在分析过去，温故知新，开拓新方向上超过别人。新药研究的六大模式创制新颖的分子结构类型—突破性新药的研究与开发创制me-too新药—模仿性新药研究与开发制剂新产品的开发延伸性新药研究与开发应用基础研究成果，开发新的生化药物应用高新技术进行传统生产工艺的革新和改造开发突破性新药，在一定医学理论和科学设想指导下，通过反复的新药设计、合成和药理和生物筛选，创制新型结构的药物。天然产物研究据美国（AnnualReportsofMedicinalChemistry）报道1984~1995年间被FDA批准生产的新药经详细统计，64种新抗菌药中，78%来源于天然产物或其半合成品；31种新抗癌药中（不包括生物制品），61%来源于天然产物、半合成品或以天然产物为模型的全合成品；93种抗感染性疾病的新药中，63%以天然产物为基源。HPLC的不同馏分经浓缩，用96孔板法进行活性测试，并通过HPLC-MS与天然化合物光谱和活性数据库相结合而筛选，从而节省了时间，提高了效率。这种联用技术有多重意义：（1）可以确证原样本的活性和活性成分；（2）能说明某化合物、某几个化合物或某类化合物能否具有某种生物活性；（3）能得知所研究样品的活性部位，便于以后直接进一步研究。近几年来兴起的LC-NMR、LC-MS、LC-UV等联用技术与活性追踪相结合的方法取得了很大的成功。新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛选技术的应用，药物作用的靶分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。按照国际上普通的情况来看，每10000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多靶点筛选，因而筛选量非常大。一般普遍采用高通量筛选技术（HTS），特别是这一方法与组合化学结合，更能大大提高药物筛选量。目前超高通量筛选技术（UHTS），正逐步取代HTS。UHTS技术从原来96孔板和386孔板检测改为1536孔板，筛选速度提高数倍。me-too药物就是在别人专利药物基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出的专利药物。例如Smithkline根据H2受体拮抗剂理论，开发成功西咪替丁，于1976年投放市场。Glaxo的科学家们得知关于H2受体拮抗剂又研制成功新药的可能性后，他们决定参与竞争，终于在1981年推出了他们稍加改造的类似物雷尼替丁，成为世界最畅销的药品，年销售量达到30亿美元,之后，Merk又推出了疗效更高的法莫替丁。又如70年代后期才开发了卡托普利，随后推出了依那普利，福辛普利成为第三代ACE抑制剂的代表。研究药物制剂是创制新药的一条捷径。关注制剂在体内的吸收、分布、代谢和消除以及生物利用度等动态过程，是剂型趋向微型化和定向、定量、定时或恒速释药，达到药物作用最佳化，给药方案精密化的目的。目前，药物剂型（片剂、注射剂等）向缓释制剂、控释制剂、透皮制剂等方向发展。开发一药多剂型成为目前的趋势（一种原料药平均有10种剂型）。为了减少用药副作用，增强疗效，国内外普遍重视复方制剂的开发。在复方制剂的研究中，一般复方治疗药由两种原料药组成，如伪麻黄碱在美国市场有74种复方制剂。米索前列醇能够预防NSAID引起的十二指肠溃疡。美国Searl公司开发了米索前列醇与二氯酚酸的复方制剂。生物转化与代谢产物的研究研究药物的生物转化及代谢产物，目的是要发现新一代的先导化合物。生物转化规律还可指导新药的结构修饰从而获得高效、畅销的下一代新药。如硝酸异山梨酯（消心痛，ISDN），5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）是目前所发现的性质最理想的硝酸酯类物，它克服了硝酸酯类药物一直存在的缺点，具有足够理想的活性，适宜的T1/2（约5小时）和满意的生物利用度（仅100%），有大量临床观察证明病人对其顺应性良好。手性药物研究与开发手性药物的研究已成为国际新药研究的方向之一，单一对映体药物世界市场每年以20%以上的速度增长。要求对消旋体中的任何一个异构体都作为一个新药来对待甚至对已上市的外消旋体药物也要补充研究工作，完善其研究资料。分子生物学与生物技术不断发展，使得体内微量存在的物质如转移因子、胸腺素、胰岛素等活性物质不断分离和纯化。目前不仅很多生化药物的结构和功能被阐述，还可用诸如大肠杆菌、酵母或动物细胞作宿主，大规模生产这些物质，为生化药物开发提供了基础。分子量为3KD的低分子肝素与普通肝素相比，具有在体内的半衰期长和口服易吸收等优点。近年来多肽的研究进展十分迅速，许多研究已报道了多肽的免疫调节、激素调节、酶抑制、抗菌和抗病毒的特性。如降钙素、转移因子、胰岛素等。微生物发酵、中草药生物技术的研究、基因工程的研究。在找出形成药用植物的有效成分的“关键酶”之后，再选择合适的载体和受体的适当部位，在适当发育时期予以表达。如发现天仙子胺-6-B羟基化酶是合成莨菪胺的关键酶，这种酶的基因通过Ri质粒可以转移到富含天仙子胺的莨菪毛状根中，莨菪胺的含量就比对照者增加了5倍。采用新技术、新工艺改造传统工艺复方丹参滴丸是从传统复方丹参片改造而来的，即将原方中丹参脂溶性提取物改为水溶性成分（主要为丹参素），将三七生药粉末改为三七总皂甙提取物，降低了冰片的用量并制备成滴丸剂。抗肿瘤药物的研究新进展随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在全世界乃至中国，癌症已成了人口死亡的第二大原因，据世界卫生组织年度报告，到2001年全球存活的癌症患者约有8000余万人，每年新增癌症患者约1030万人，且数字还在逐年增加。面对如此大的患病人群和及高的病死率，抗肿瘤药物的研发、生产和市场状况也日益受到制药企业、医药商业企业、投资机构和广大人民的关注。近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象从天然产物中寻找活性成分针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点大规模快速筛选(High-throughputscreening)新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌新的细胞毒类抗肿瘤药目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。细胞毒性药物的发展战略是:针对实体瘤，改进筛选方法，提高筛选效率重视从天然产物(植物、海洋生物等)中寻找新的化学结构针对关键靶点如拓扑异构酶(TOPO)、微管系统(microtubulesystem)、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNApolymerase)、DNA引物酶(DNAprimase)等，提高选择性克服耐药性近10年来，细胞毒性抗肿瘤药物的研究和开发有了显著的进展，美国国家癌症研究所（NCI）与制药公司和科研机构合作，现有一批前景良好的新化合物正在临床前和临床I期研究阶段。下面介绍一些已投入临床使用或临床II，III期试验取得较理想效果的抗肿瘤新药。拓扑异构酶抑制剂真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，这两类酶在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。TOPOI抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯（topotecan）和依莲洛特肯（irinotecan）,临床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好。其他TOPOI抑制剂还有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPOI与DNA片断的共价结合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明，新TOPOI抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要。TOPOⅡ抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔红霉素(idarubicin)、吡喃阿霉素(pirarubicin)和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩甙(teniposid,VM-26)等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPOⅡ抑制剂，如蒽环类抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都进入了临床研究阶段。中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分，经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛(salvicine)，也是TOPOⅡ抑制剂，体内外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成临床前研究工作。微管蛋白活性抑制剂研究表明，有大量的天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功能。它们主要是与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无法形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。紫杉醇类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药物，紫杉醇及其衍生物紫杉特尔（docetaxel）能促使微管蛋白迅速聚集成微管，并结合到微管上抑制微管的解聚，从而使细胞有丝分裂中止。临床上对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等有显著的疗效。由于紫杉醇的溶解度很差，不良反应大和耐药性的产生，许多研究机构正在探寻新的紫杉醇衍生物，并开发缓释等紫杉醇新剂型。其他胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)把单磷酸脱氧尿嘧啶(dUMP)转换成单磷