抗癫痫药和抗惊厥药

抗癫痫药和抗惊厥药温州医学院药理教研室2目的要求•1、掌握各类癫痫的选药；•2、熟悉硫酸镁抗惊厥时的使用方法；第一节抗癫痫药先天性脑病后天性脑外伤脑部感染颅脑肿瘤脑血管病等遗传4•类型•1局限性发作:仅限于一侧大脑的某一部分,表现大脑局部功能紊乱症状•(1)单纯局限性发作:局灶性癫痫(或局限性发作),只表现为局部肢体运动或感觉障碍,发作不超过1分钟,意识多不受影响;•(2)复杂局限性发作:精神运动性发作,相当于颞叶癫痫,主要表现为阵发性精神失常,伴有意识障碍,发作持续时间长短不一。•2全身性发作:异常放电累及全脑,意识丧失。•(1)强直阵挛性发作:又称大发作。病人突然意识丧失,摔到在地,口吐白沫,牙关紧闭,四肢抽搐,出现全身肌肉强直性痉挛,约20秒后转入阵挛,持续数分钟。如发作频繁,间歇期短,患者持续昏迷,则称为癫痫持续状态。(2)失神性发作:即小发作,以突然神志丧失为主要表现,持续5～30秒钟,不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。•(3)肌阵挛性发作:突然、短暂、快速的肌肉收缩,可遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。•癫痫机理–局部脑组织异常放电，向周围组织扩散–离子通道的过度开放和关闭•钠离子通道苯妥因钠，拉莫三嗪，卡马西平•钙离子通道乙琥胺，氟桂利嗪•钾离子通道–GABA受体有关苯二氮卓类，苯巴比妥类，托吡酯–兴奋性神经递质过度释放或抑制递质减少1908合成，发现能有效对抗猫电刺激引起的惊厥，1938用于临床。[作用及用途]1.抗癫痫:除失神小发作外各型有效,大发作及局限发作(首选),癫痫持续状态(iv)2.治疗中枢疼痛综合征:用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3.抗心律失常药：阻滞Na+、Ca2+通道，自律性、传导性下降,强心苷类中毒所致室性心律失常首选。苯妥英钠(大仑丁,Dilantin)[作用机制]•膜稳定作用:抑制高频放电的发生及其向正常组织的扩散。(1)抑制强直后增强(PTP),阻止异常放电的扩散在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位增强，其持续时间可延长60s。强直性刺激→突触前神经元内Ca2+积累→突触前末梢持续释放神经递质→突触后电位增强（2）阻断离子通道:①阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。②阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效（故对失神小发作无效）。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。（3）抑制钙调素激酶：Ca2+的第二信使作用是通过Ca2+-钙结合蛋白(钙调素)–靶酶(钙调素依赖性激酶)介导的。钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。减少谷氨酸等兴奋性递质的释放抑制钙调素激酶抑制Ca2+引起的突触前膜的磷酸化抑制Ca2+引起的突触后膜的磷酸化减弱受体激动引起的去极化反应(4)其他机制：（了解）较大浓度时抑制K+外流,降低膜兴奋性；增强GABA的作用，GABA摄取↓,受体↑。•1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时间4-12小时，连续给药6~10天达稳态血浓，起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。•先用苯巴比妥（起效快）——慢慢停用——苯妥英钠（起效慢）•2.个体差异大：•3.非线性动力学消除：低于10μg/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约6～24小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至20～60小时。有效浓度为10-20μg/ml。【体内过程】剂量个体化[不良反应]刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应,静注可致静脉炎。1.与剂量有关的毒性反应：10μg/ml时可有效地控制大发作；20μg/ml左右则可出现毒性反应。治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降。口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。20μg/ml眼球震颤30μg/ml共济失调，40μg/ml精神错乱，50μg/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。2.慢性毒性反应：齿龈增生20%，多见于青少年；外周神经炎30%；低钙血症，软骨症和佝偻病；巨幼细胞性贫血；偶见精神异常、男性乳房增大、多毛症、淋巴结肿大。3.过敏反应2%-5%：皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。罕见而严重。4.致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，被称为“胎儿妥因综合征”。[药物相互作用]1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。2.降低卡马西平血浓度。3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃肠道刺激。[作用与用途]阻断Na+通道;增强GABA的功能.1.抗癫痫:单纯局限性发作、大发作的首选药物之一。对精神运动性发作疗效好，对小发作为疗效差。2.抗燥狂\抗抑郁作用:对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。3.中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）:疗效优于苯妥英钠。（最初用于治疗三叉神经痛，1974年美国FDA批准用于抗癫痫治疗。）卡马西平(酰胺咪嗪)[体内过程]•1.口服后吸收缓慢且不规则，达峰时间差异大（2-4h、4-8h、24h），有效血药浓度为4-10μg/ml，血浆蛋白结合率为75%-80%。个体差异大.•2.代谢产物10，11-环氧卡马西平仍有抗癫痫作用，肝细胞色素P450同工酶CYP3A4参与这一转化（口服避孕药亦经此酶转化）。•3.药酶诱导剂，诱导CYP2C、CYP3A、UDP-葡萄糖醛酸转移酶的产生。[不良反应]•1.常见的不良反应有:眩晕，视力模糊，复视，共济失调；恶心呕吐；水肿；皮疹。不需中断治疗，一周左右逐渐消退。大剂量引起房室传导阻滞。•2.少见而严重的不良反应有骨髓抑制(再生障碍性贫血1/20万、粒细胞缺乏、血小板减少)；肝脾损害等。•3.致畸。苯巴比妥（鲁米那）1.除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选。2.机制①与GABA受体上的一个变构调节单位结合，延长Cl-通道开放的时间，加强GABA的效应。高浓度有拟GABA作用。②阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质(NE，ACh和谷氨酸等)的释放。③在较高浓度时也可阻断Na+和Ca2+(L和N型)通道。3.不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿出血（VitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（VitD），致畸。扑米酮（primidone）中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。乙琥胺•抑制丘脑T型钙通道，只对失神小发作有效。对其他类型癫痫无效。•副作用较少。胃肠道反应；中枢神经系统症状（焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻听等）；偶见严重再障致死。丙戊酸钠•广谱，对各型癫痫有效。大发作，部分性发作，各种失神发作及肌阵挛性发作。多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。•失神小发作：优于乙琥胺，但肝毒性大；•大发作：不及苯妥英钠和卡马西平；•复杂部分性发作：似卡马西平；•非典型小发作：不及氯硝西泮。[作用与应用][机制]1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。GLU谷氨酸脱羧酶（GAD）GABAGABA转氨酶（GABAT）琥珀酸半醛（SSA）琥珀酸琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）[不良反应]消化系统、中枢神经系统症状。肝损害，主要表现为天门冬氨酸氨基转移酶升高。12岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害。[药物相互作用]提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。1.地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。静脉注射见效快，安全性较大。2.硝西泮：对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。3.氯硝西泮：失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。苯二氮卓类新型抗癫痫药物氟桂利嗪:钙通道拮抗剂,阻断L型和T型通道；阻断钠通道。对局限性发作和大发作效果好。半衰期长，19-22日。常见不良反应是困倦和体重增加。托吡酯1.新型（1995年）、广谱、强效。辅助治疗。2.抑制钠通道；加强GABA效应；阻断NMDA受体3.单纯部分性发作；复杂部分性发作；大发作。儿童难治性癫痫（Lennox-Gastaut综合症）疗效较好。4.中枢神经系统不良反应：头晕，共济失调，注意力损害。过敏反应。5.较少影响其他抗癫痫药的血药浓度。增加苯妥英钠浓度；苯妥英钠和卡马西平降低托吡酯浓度。抗癫痫药物应用的一般原则临床用药原则•根据发作类型选药–全身性发作苯妥因钠、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥–失神性小发作首选乙琥胺、次选氯硝西泮、或丙戊酸钠–单纯部分性发作首选卡马西平–复杂部分发作苯妥因钠卡马西平–肌阵挛发作首选丙戊酸钠–婴儿痉挛症氯硝西泮–持续状态地西泮二、长期、规律用药抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。三、剂量个体化抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。惊厥：由于中枢神经过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主地强直性收缩。原因：高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒；药物：巴比妥类、水合氯醛、安定、硫酸镁。第二节抗惊厥药硫酸镁[作用和用途]im、iv1.中枢神经系统抑制中枢2.抗惊厥作用:——特异性竞争钙受点，——ACH释放减少----肌肉松弛——各种原因惊厥3.心血管系统:抑制心脏，舒张外周血管平滑肌,可使血压下降。用于：子痫、破伤风致的惊厥高血压危象口服导泄利胆不良反应•过量：中枢抑制、血压下降、死亡等——人工呼吸，IV氯化钙、葡萄糖酸钙。