抗结核药物不良反应

抗结核药物不良反应武汉市结核病医院（所）武汉市肺科医院抗结核药物与所有药物一样，通过不同途径进入人体后产生双重作用——治疗作用与不良反应。药物不良反应则有害于机体，可引发生理或生化功能改变，产生新的疾病。国内报道因抗结核药物不良反应而改变最佳抗结核化疗方案者约为20%，少数人因药物不良反应引起组织器官严重损害甚至死亡。因此，认识抗结核药物各种不良反应，掌握防治对策，使结核化疗方案得以全程完成，并保证病人的安全，显得极为重要。一药物不良反应定义、分类、判定方法⑴定义：国家药品监督管理局及卫生部对药品不良反应的定义：主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。⑵分类：通常分为三类①A类反应——可预期的不良反应，如药物过量或毒性反应、继发反应、副作用、药物间的相互作用等。特点：●其发生与药物的药理作用相关；●与用药剂量密切相关；●发生于正常人群，较常见；●具有可预测性。②B类反应——非预期的不良反应，如药物的过敏（变态）反应、特异质反应等。特点：●通常与药物剂量无关；●与正常药理作用完全无关；●常与个体免疫应答状况有关；●有的与个体的遗传背景有关;●发生于少数人,但难于预测。③C类反应——如某些药物可引发肿瘤、畸胎、染色体畸变等。抗结核药物不良反应中，多数人见于毒性反应和过敏反应，两者可单独出现或同时出现。继发反应如继发霉菌感染、类赫氏反应等，较少见。妊娠结核病患者化疗过程中，某些药物应用不当也可使胎儿畸变。⑶判定方法①可疑药物与不良反应之间是否有合理的时间上的联系；②是否有正性去激发现象，即停药后症状改善；③是否有正性再激发现象，即恢复用药后再次出现不良反应；④不存在混淆作用，即不可能由同时使用的药物、所患疾病及其他疾病所引起；⑤区别不良反应类型。二主要抗结核药物不良反应发生率、机制、临床表现及处理抗结核药物不良反应在各器官及系统发生频率高低依次为胃肠道反应、肝损害、关节病、神经系统损害、过敏反应、血液系统损害、肾损害、呼吸系统损害、代谢及内分泌紊乱、致畸等，下面依次阐述。㈠胃肠道不良反应几乎所有抗结核药都可引起胃肠反应，仅是发生的机会和程度的不同而已，反应明显的药物其大小依次为TH（70%）＞TB1（30%～40%）＞PAS（33.3%）＞PZA＞RFP（15%），反应轻微的有RFT、OFLX、LVFX、EMB，INH胃肠反应少见。临床表现：主要为上腹部不适、烧灼感、食欲不振、恶心、呕吐，有时伴腹胀、腹痛、腹泻或便秘等。机制①药物对胃肠道粘膜产生的化学性刺激，如TB1、PAS等；②肠道菌群失调，使许多合成维生素B族及维生素K的细菌受到抑制，导致维生素缺乏而出现的胃肠症状；③植物神经功能紊乱所致，如TH1314。处理：可根据患者病情不同选择以下方法：①改变用药时间，如饭前服改为饭后服，早上空腹服改为晚睡前服，以减少胃肠道反应；②改变用药次数，如顿服法改为分服法，间日疗法改为每日疗法；③改变用药的剂型或用药的途径，如INH、PAS等静脉滴注；④加用对抗不良反应的药物，如PAS口服加用碳酸氢钠，恶心、腹胀可口服吗叮啉或胃复安，胃粘膜损害可口服思密达、丽珠得乐胶囊等。值得注意的是胃肠道不良反应有时为药物性肝损害的起始症状，对症处理时一定要注意鉴别，随时根据病情及时复查肝功能。肝损害机制抗结核药物对肝脏损害机制分为中毒性和过敏性两类：⑴中毒性肝损害⑵过敏（变态反应）性肝损害⑴中毒性肝损害：①药物本身对肝细胞直接损害这种损害有剂量依赖性，超过一定剂量时引起可预测的肝损害。临床上常因用药剂量过大或长期积蓄导致肝细胞中毒。PZA引起的中毒性肝炎与用量和疗程呈正相关，每日3g疗程12月其发生率约为15%；每日1.5g6月，约为0.7%～3.8%；全国短化组观察2990名病人（1.5g/d）无一例发生严重肝损害。Th、TB1引起的肝损害也与剂量有关。②中间代谢毒性产物的产生肝细胞微粒体酶系（细胞色素P450酶系）对药物代谢具有两重性，既可解毒，也可增加毒性。产生的毒性代谢产物，可通过与肝细胞的大分子如蛋白质结合，对肝细胞产生不可逆的毒性损害。药物非毒性代谢产物排泄毒性代谢产物（中间）蛋白质等共价结合肝损害CYP450抗原变态反应解毒结合排泄谷胱甘肽S转移酶葡糖醛酸转移酶N—乙酰基转移酶谷胱甘肽葡萄糖醛酸乙酰基等肝损害直接毒性①③②④④通常的例子是INH服用后，在肝内经乙酰化，分解成异烟酸和乙酰肼，后者为有毒化合物与肝细胞内的大分子共价结合，破坏肝细胞而坏死。单独服用INH患者中有1%出现明显肝损害，表明在这些人群中将INH转化为毒性代谢产物的能力比其他人强或清除比其他人慢。药酶诱导剂如RFP、乙醇、苯巴比妥，以及快乙酰化者都能增强这种转化能力，使乙酰肼生成较多而增加肝损害。据统计INH、RFP合用出现明显肝损害为5—25%，比单用INH明显增加，目前的观点认为，INH的毒性代谢产物是引起肝损害的根源，RFP能够促进这种代谢产物的产生。）①对毒性产物的中和作用减低体内有几种物质能与P450代谢产物结合而保护肝脏，主要有谷胱甘肽（GSH）、维生素C、维生素E等，正常情况下，这些保护性物质足以灭活P450产生的毒性代谢产物，当这些毒性物质的产生超过了以上物质对肝脏的保护能力时，即可发生肝细胞损伤。基于这一理论，临床上常应用还原型谷胱甘肽（泰特）药物来解除毒性代谢产物对肝脏的损害，是目前公认为很好的保护肝细胞药物。对药物所致的急性肝损害，在应用GSH时，给予大剂量维生素C并补足量维生素E，有助于GSH解毒作用。④毒性代谢产物作用于胆小管膜毒性代谢产物可抑制胆汁生成，抑制胆道细胞膜的流动性及Na+—K+—ATP泵的作用，可使胆汁变稠，胆栓形成，胆汁流动的减慢，产生肝内胆汁淤积。可见于应用INH、PAS之后。（2）过敏（变态反应）性肝损害主要是免疫反应介导，其确切机制不明。大多数学者认为细胞免疫和体液免疫均参入了药物性肝损害。即药物或代谢产物作为半抗原与肝细胞蛋白（通常为微粒体的药物代谢相关酶）共价结合形成具有抗原性的复合抗原。①当肝细胞死亡或破坏时，复合抗原物质释放到细胞外，通过肝脏内巨噬细胞递呈抗原，CD4+T淋巴细胞识别并产生细胞因子，诱导CD8+T淋巴细胞产生细胞毒性反应，导致肝细胞损害或胆汁淤积造成肝损害；②肝细胞内的复合抗原，刺激B淋巴细胞转化为浆细胞并产生特异性抗体，以此抗体破坏肝细胞，如形成抗原抗体免疫复合物，激活补体参入；或通过ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）效应等，导致肝细胞损害或使胆汁淤积造成肝损害。过敏性肝损害多见于RFP、PAS等。PAS发生超敏反应的总发生率为0.3—5%，其中大约有25%的过敏患者有肝功能损害和黄疸。有人认为，单用RFP出现的急性肝细胞损害是个体超过敏反应的表现。与药物中毒性肝损害相比，过敏反应即免疫机制介导的肝损害有以下特点：①不可预测性；②有较为一致的潜伏期多为1～5周；③仅发生在少数特异体质者；④与用药剂量无关；⑤不能在动物实验中复制；⑥可伴有肝外组织器官损害的表现如药热、皮疹、关节痛及血液异常改变等。（3）肝损害易感因素①慢性肝脏损害、病毒性肝炎及病毒携带者；②长期饮酒＞250g/日者；③营养不良者伴低体重者；④肺部广泛病变伴缺氧者；⑤因癫痫服用苯巴比妥者；⑥伴有继发性细菌感染者；临床表现抗结核药物所致肝损害缺乏特异性，根据临床表现与实验检查通常分为三型：①肝细胞损害型②胆汁淤积型③混合型①肝细胞损害型：以肝细胞损害为主，其临床表现与肝功能检查类似于病毒性肝炎表现。●症状：乏力、食欲不振、恶心、呕吐、上腹不适及轻度黄疸等，体检可有肝肿大、压痛；●肝功能检查：ALT、AST轻度到中度升高或伴ALP轻度升高；●当ALT单独超过2N，或ALT/ALP的比值R≥5，定为“肝细胞性损害”；●暴发性肝衰竭.暴发性肝衰竭指数天或数周迅速发展成肝性脑病及凝血障碍，其表现为：A极度乏力，厌食，频吐，高度腹胀；B肝脏进行性缩小；C黄疸进行性加深（＞171umol/L）；D出血倾向；E腹水，水肿迅速出现；F出现肝性脑病表现；G后期出现严重出血、脑水肿脑疝、感染、DIC及肝-肾功能衰竭。②胆汁淤积型：系药物致肝内胆汁淤积。●以黄疸、皮肤瘙痒、大便颜色变浅为主要表现，而消化道症状及全身症状较轻，可伴有药物过敏现象如发热、皮疹、关节疼痛；●黄疸加深时，肝界不缩小反而可增大，而病情不加重；●肝功能检查：血清ALP、胆固醇明显增高，血清转氨酶轻到中度增高而结合胆红素明显升高。●当ALP单独超过2N或ALT/ALP的比值R≤2，应定为“淤胆型肝损害”；③混合型：表现介于上述两型之间，或兼有两种类型表现。肝损害三型中，肝细胞损害型较重，胆汁淤积型较轻；过敏性肝损害多为急性混合型或胆汁淤积型。INH、PAS、PZA、RFP多引起肝细胞型和胆汁淤积型，乙（丙）硫异烟胺多引起肝细胞型，氨硫脲多引起脂肪肝。诊断（1）确定肝损害：①ALT或CB单项升高，并超过正常值上限的两倍（2N），或ALP和TB都升高，而其中有一项超过正常值上限的两倍（2N），都应定为肝损害；②AST、ALP、TB单项超过2N视为“生化异常”；③ALT、AST、ALP、TB增加介于正常值上限和2N之间称为“肝检查异常”。⑵诊断依据参考①有应用抗结核药物史及潜伏期（1～5周或更长）；②可有肝炎症状和体征；③肝功能异常达到肝损害标准；④除外其他原因引起的肝炎（各型病毒性肝炎、胆道疾病、酒精性肝病、其他毒性所致中毒性肝病等），尤其是病毒性肝炎；⑤若伴有全身变态反应症状可考虑为药物过敏性肝损害；若原有肝病史、营养不良的老人与儿童、超剂量或多种肝损药合用等，又无全身变态反应症状，应考虑为药物中毒性肝损害；如果病人出现黄疸、肝性脑病、或凝血酶原时间在治疗过程中降低50%，则为严重肝损害。⑥激发试验是确诊药物性肝损害的方法，但有一定的损害和一定的危险性，不要轻易应用。4处理⑴方法：①在护肝治疗和密切监视基础上，继续原方案或调整方案抗痨。②停用全部抗结核药物，加强护肝治疗。⑵何时中止化疗抗结核药物引起的药肝转归差异很大，多数继续使用原抗结核药物或暂停使用，肝损害仍可恢复正常。据报道能自行恢复的可达76.6%，但是这种轻微肝功能损害，也有可能是严重肝损害的起初表现，而且转氨酶升高的程度与肝毒性严重程度之间尚无确切关系，因此，有关何时中止化疗目前尚无统一意见，常取决于医生的临床经验和患者的临床表现。一般对既往无慢性肝病，非乙肝病毒随带者，参考以下标准：①无症状仅单项转氨酶升高，ALT＜正常上限3倍，可继续原方案化疗，护肝治疗，密切监测，3天或1周复查一次。②转氨酶升高伴有症状，如持续恶心、呕吐、乏力、黄疸等应立即停药。③转氨酶为正常上限值5倍、碱性磷酸酶为正常上限值的1.5倍、总胆红素为正常上限的2倍之一者，无论有无黄疸，应立即停药。④肝功能异常伴有变态反应，如发热、皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增多等应立即停药。⑶护肝治疗：①一般治疗：充分休息，给予高热量、高蛋白饮食（无肝性脑病先兆时），补充维生素C、维生素B、维生素E；食欲差者可静脉滴注葡萄糖液，补足液体加强药物排泄。重症者可输血浆、白蛋白以加强支持治疗。②加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复：依病情选择以下药物。●还原型谷胱甘肽（泰特）1.2—1.8加入10%葡萄糖250ml静滴，每日一次；对药物急性肝损害，在应用GSH时，给予大剂量维生素C并补足量维生素E，有助于GSH解毒作用●强力宁80—100ml（或甘利欣30ml）加入10%葡萄糖250ml静滴，每日一次，有退黄、降酶、解毒、类激素作用。并用葡醛内酯（肝泰乐）可增强肝脏解毒能力。③退黄治疗：依病情选择以下药物●强力宁或甘利欣，每日一次；●门冬氨酸钾镁10—30ml加入葡萄糖液中静滴，每日一次；●S—腺苷蛋氨酸（思美泰）通过转甲基化作用消除胆汁淤积，另一方面通过转硫化作用生成胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和硫酸盐而抗自由基和解毒。用法：初始治疗以1000—2000mg/d静滴，共2—4周；维持治疗以500—1000mg/d口服。●熊去氧胆酸对药物所致