抗肿瘤药物

第七章抗肿瘤药AntineoplastiAgents•恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。•我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升。1、恶性肿瘤（癌）•肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。•据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。恶性肿瘤的治疗•手术治疗•放射治疗•化学治疗（药物治疗）缺陷•选择性低•毒副作用大•易产生耐药性2003～2008年，抗肿瘤药的年均复合增长率亦达到42.7%，抗肿瘤药物已成为国内医院用药增速最快的类别。分子靶向药物•表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼•单克隆抗体药物—利妥昔单抗、曲妥珠单抗•近十余年内上市2、分类——作用机制•直接作用于DNA——烷化剂、博来霉素、丝裂霉素•干扰DNA和核酸的合成——吉西他滨、甲氨蝶呤•抗有丝分裂——多西他赛、长春新碱核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶微管巯嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶羟基脲吉西他滨烷化剂,顺铂,丝裂霉素博莱霉素喜树碱放线菌D阿霉素,柔红霉素三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶长春碱类紫杉醇嘌呤嘧啶本章内容——作用原理和来源1、生物烷化剂2、抗代谢物3、抗肿瘤抗生素（自学）4、抗肿瘤植物有效成分及其衍生物（自学）第一节生物烷化剂biologicalalkylatingagent重点内容•生物烷化剂按化学结构主要有哪几类？•根据氮甲、奥沙利铂的结构写出通用名。•熟悉氮芥类药物的作用原理。一、烷基化反应与生物烷化剂•向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。•烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。1、C－烷基化C－H→C－R2、N－烷基化N－H→N－R3、O－烷基化O－H→O－RNH2+CH3OH2H2SO4210℃/3MPaN(CH3)2+2OH2生物烷化剂在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶微管烷化剂嘌呤嘧啶铂类化合物N－烷基化N－H→N－R二、分类及代表性药物•氮芥类•乙撑亚胺类•甲磺酸酯及多元醇类•亚硝基脲类•三氮烯咪唑类•肼类Ⅰ、氮芥类：盐酸氮芥NCH3ClCl.HClNClClOHONHOH又名N-甲酰溶肉瘤素。氮甲formylmerphalan化学名NClClOHONHOH（±）-N-甲酰基-对-[双(β-氯乙基)氨基]苯丙氨酸氮芥类药物的基本结构NClClOHONHOHNClClR载体部分烷基化部分载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；烷基化部分：抗肿瘤活性部分。分类——载体部分•脂肪氮芥•芳香氮芥•氨基酸及多肽氮芥•杂环氮芥、甾体氮芥等Mechanism——脂肪氮芥•氮原子碱性较强，在体内易和β-氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚胺离子，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。CH3NCH2CH2CH2CH2ClClCH3N+CH2CH2H2CCH2ClCl-δδ+-：氮芥快NClRClN+ClRCl-NClRXX-N+RXNYRXCl-Y-快慢快慢X-、Y-：DNA中亲核中心脂肪氮芥：双分子亲核取代反应（SN2）Mechanism——芳香氮芥•氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。NClArClNClArCH2+Cl-氮甲慢NClArClNClArCH2+Cl-NClArXX-NCH2+ArXNYArXCl-Y-慢快快慢X-、Y-：DNA中亲核中心芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）氮甲与DNA中鸟嘌呤交联NHNN+NNNHN+NNDNADNANHOHOHOOONH2NH2【discovery】SClClNClClCH3NClClOHNHOOHNClClOHNH2O芥子气氮芥美法仑（溶肉瘤素）氮甲NClClOHO苯丁酸氮芥同类药物环磷酰胺PNOONHClCl异环磷酰胺PNHOONClClⅡ、乙撑亚胺类PONNNPSNNN替派塞替派P211Ⅲ、甲磺酸酯类及多元醇类OSCH3OSCH3OOOO白消安BrBrOHOHOHOHHHHH二溴甘露醇BrBrOHOHOHOHHHHH二溴卫矛醇P208Ⅳ、亚硝基脲类NHClNClONO卡莫司汀ClNH3+P208NHNClNOOCH3司莫司汀同类药物P209同类药物OOHHHHOHHOHNHHOHNNOCH3O链佐星氯脲霉素OOHHHHOHHOHNHHOHNONClOP210Ⅴ、三氮烯咪唑类NNHONH2NNNCH3CH3达卡巴嗪NCH3N+P211ONHCH3CH3N+NⅥ、肼类ONHCH3CH3NHNHCH3丙卡巴肼NCH3N+P210R2NHNHR1肼烷化剂分类——结构•氮芥类：氮甲•乙撑亚胺类：塞替派•甲磺酸酯及多元醇类：白消安•亚硝基脲类：卡莫司汀•三氮烯咪唑类：达卡巴嗪•肼类：丙卡巴肼金属铂类配合物符号：Pt原子量：195奥沙利铂乐沙定，1996，赛诺菲安万特NNOOOPtO又名左旋反式二氨环己烷草酸铂铂类络合物[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’][草酸(2-)-O,O’]合铂奥沙利铂【Mechanism】NNOOOPtONNOH2PtOH2+++NNOH2PtOOOOH+H+H+－＋【clinicaluse】对多种实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。同类药物NH3NH3PtClClNH3NH3PtOOOO顺铂卡铂思考题：1、抗肿瘤药烷化剂按化学结构分为哪几类？2、写出化学名为[（1R,2R）-1,2-环己二胺-N,N’][草酸（2-）-O,O’]合铂的药名。第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents重点内容•根据吉西他滨的结构写出通用名。抗代谢物1、干扰DNA和核酸的正常合成。2、分类：•嘧啶拮抗物•嘌呤拮抗物•叶酸拮抗物核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶微管巯嘌呤甲氨蝶呤氟尿嘧啶吉西他滨嘌呤嘧啶结构特点一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。NHNHOOF氟尿嘧啶NHNHOO尿嘧啶一、嘧啶拮抗物盐酸吉西他滨，健择，1996，礼来盐酸吉西他滨NNONH2OFOHFOHClH.2′-脱氧-2′,2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）【mechanism】NNONH2OFOHFOHNNONH2OOHOHOHNNONH2OOHOH吉西他滨胞嘧啶核苷脱氧胞嘧啶核苷同类药物NNONHOOHOHCH3FOCH3O卡培他滨NNONH2OOHOHOH阿糖胞苷P215同类药物NNNHOOHOOH安西他滨NNNNH2OOHOHOHO氮杂胞苷P216二、嘌呤拮抗物巯嘌呤NNHNNHONH2鸟嘌呤（G）NNNNHSHNNNNNNHOOHNH2NH2CH3OHOONNNNNHNHOOHNH2OHOHOO三、叶酸拮抗剂甲氨蝶呤叶酸第三节抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotocs1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。2、大多直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板功能。3、为细胞周期非特异性药物。4、主要有多肽类和蒽醌类。抗肿瘤抗生素一.多肽类博莱霉素(Bleomycin)属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素Ｄ，又称更生霉素，分子中有吩噁嗪结构和两个多肽链。二.蒽环类多柔比星（Adriamycin，阿霉素）与柔红霉素（Daunorubicin）是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤。柔红霉素和多柔比星OOOCH3OHOHOOOHCOCH3CH3NH2OHCOCH2OH柔红霉素多柔比星第四节抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandDerivatives1、天然药物2、结构修饰——半合成分类一、紫杉醇从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。主要问题：(1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低；(2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。解决：(1)半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造12345678910111213141516171819201'2'3'ONROHC6H5OOOOOHHAcOHOHOHR1OC6H5O紫杉醇（Taxol）多西他赛（Docetaxel）R=PhR1=COCH3R=(CH3)3COR1=H半合成衍生物：多西他赛紫杉醇的全合成全球已报道6条以上的不同全合成路线，其中最短途径需要37步。（1997）（二）长春碱(Vinblastine,VLB)和长春新碱(Vincristine,VCR)长春碱(Vinblastine,VLB)用于治疗各种实体瘤；长春新碱(Vincristine,VCR)用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成了长春地辛(Vindesine,VDS)和长春瑞滨(Vinorelbine,NRB)。二、长春碱(Vinblastine,VLB)长春碱用于治疗各种实体瘤；长春新碱用于急性及慢性白血病等。对长春碱进行结构改造，合成了长春地辛和长春瑞滨。三、鬼臼毒及其衍生物鬼臼毒是一种生物碱，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于临床，它的半合成衍生物依托泊苷、替尼泊苷用于临床。四、喜树碱（Camptothecin）和羟基喜树碱(HydroxyCamptothecin)是从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱，近年来发现作用于DNA拓扑异构酶I，对肝癌、大肠癌、白血病等有效，但副作用较大。NNOOHOOOHCH3