抗菌素耐药机制讲课稿526

PUMCHospital抗生素的合理应用——细菌耐药与对策云南省第一人民医院张云辉PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine2Enterococcusfaecium(屎肠球菌)Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine3耐药相关名词•耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）•甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS）•耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）•甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）•耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）•耐甲氧西林表葡菌（MRSE）•耐万古霉素肠球菌（VRE）•超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）•高产头孢菌素酶（AMPC酶）•碳青霉烯类酶（金属酶及β-内酰胺酶）PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine4细菌耐药性的概念细菌耐药性（drugresistance）亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的程度用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine5遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。1.固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上,具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。细菌耐药性的遗传机制PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine6PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine7PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine8PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine9PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine10PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine112.获得耐药性概念获得耐药性指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。细菌耐药性的遗传机制PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine12获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。细菌耐药性的遗传机制PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine13细菌耐药性的生化机制细菌耐药的生化机制包括：灭活酶的产生药物作用靶位的改变抗菌药物的渗透障碍主动外排机制改变代谢途径PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine14细菌耐药的主要机制45%15%15%15%10%灭活酶产生靶点改变孔蛋白改变主动外排其他机制…PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine15细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine16细菌的耐药机制一﹑产生灭活酶是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。产生灭活酶是最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异位而获得。PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine171.-内酰胺酶：特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等，目前已发现300多种.重要的灭活酶有以下几种：PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine18•超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)是肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一。•ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌,其中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见。•可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素.•产ESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行,其中60%发生在大型医院,特别是教学医院。产ESBLs细菌不仅引起院内暴发流行,还可以向院外传播。超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine192.氨基糖苷类钝化酶：由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体30S亚基结合，从而失去抗菌作用。3.氯霉素乙酰转移酶：由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。4.红霉素酯化酶：此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。重要的灭活酶有以下几种：PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine20细菌的耐药机制二药物作用的靶部位发生改变细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰,或通过基因突变造成靶位变异,使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降,或产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用，失去杀菌作用,但细菌的生理功能正常。如:某些革兰阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌(如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改变其PBP的结构或出现新的替代途径,使之与ß-内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎链球菌不产生ß-内酰胺酶,PBP发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作用。PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine21细菌的耐药机制三.抗菌药物的渗透障碍(膜通透性下降及生物被膜)由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变,使抗生素无法进入菌体内发挥作用。结核分支杆菌和铜绿假单胞菌对众多的抗菌药物呈现明显的天然耐药性。PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine22细菌的耐药机制生物被膜：系细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖基质，将其自身包绕其中形成的膜样物；可以阻滞抗生素的渗透；吸附抗生素灭活酶，促进抗生素水解；被膜下细菌代谢低下，呈“亚冬眠状态”，对抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌药物又容易使细菌产生高度耐药性；阻止机体免疫系统对细菌的清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗生素的协同杀菌作用。PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine23细菌的耐药机制易产生生物被膜的细菌：绿脓杆菌金黄色葡萄球菌绿脓杆菌：容易吸附在体内黏膜表面形成生物被膜，如弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纤维化、支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病。金黄色葡萄球菌：在各种生物医学材料如导尿管、大静脉导管、气管插管等的表面形成生物被膜，导致所谓生物医学材料相关感染。PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine24细菌的耐药机制四.主动外排机制细菌产生多重耐药性的主要原因是,具有能量依赖性的主动外排系统,可将不同结构的抗生素(如氯霉素、大环内酯类、氟喹诺酮类、ß-内酰胺类等)同时泵出体外,使菌体内的抗生素浓度明显降低,不足以杀死细菌。病原菌主要是:大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、不动杆菌、流感杆菌、空肠弯曲菌、金葡菌和结核杆菌等。但伤寒杆菌、志贺菌未见主动外排系统,可能是这两种菌耐药性上升较慢的原因。目前未发现能够泵出氨基糖苷类抗生素的主动外排系统,可能与其独特的化学结构有关。PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine25什么是多重耐药菌？多重耐药菌（MDR），主要是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）（如产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)或产碳青霉烯酶(KPC)的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB）、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine26泛耐药菌泛耐药菌(PDR)是指对除多黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌,包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。新的超广谱β-内酰胺酶及碳青霉烯酶的大量产生导致泛耐药菌逐渐增多。PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine27DefinitionsofMDR,XDR,PDR•DefinitionsofPDR,XDRandMDR:–多重耐药MDR(multidrugresistance):resistance≥3classesofantimicrobials–极度耐药XDR(extensivedrugresistance):resistancetoallbut1or2–泛耐药PDR(pandrugresistance):resistancetoALL•WhyPDRdefinedasresistanttoallantimicrobials?–Theprefix“pan-”means“all”or“whole”–Semantically,“extreme”(firstusedinthefieldofoncology/hematology)cannotbemoreinclusivethan“pan-”FalagasM,CID2008;46:1121PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEmergencyMedicine28革兰阴性杆菌•肠杆菌科•非发酵菌群•弧菌科•其他埃希菌属：大肠埃希氏菌克雷伯菌属：肺炎克雷伯、产酸克雷伯志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌肠杆菌属：阴沟、产气、聚团、杰高…沙雷菌属：粘质、液化、芳香……假单胞菌属：铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌…伯克菌属：洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲…产碱杆菌属：粪产碱…窄食单胞菌属：嗜麦芽黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香………ESBLs多药耐药PUMCHospital2019/8/20Dep.ofEm