抗菌药物临床应用知识讲座

抗菌药物临床应用知识讲座王桂花抗菌药物应用存在的问题􀂉临床应用抗菌药物品种多􀂉具有药品批文的抗菌药物35000种以上􀂉市场流通的抗菌药物产品5000种以上􀂉抗菌药物使用率和使用强度高，用量大􀂉68.9%的住院病人使用抗菌药物，37.0%的病人联合使用抗菌药物，平均100个患者1天消耗80.1人份的抗菌药物，是世界卫生组织发布的全球平均值的一倍多抗菌药物应用存在的问题用药水平偏低，药物应用结构不合理5年来监测结果显示，喹诺酮类、三代头孢菌素和二代头孢菌素一直占据我国抗菌药物使用总量的前三位我国I类清洁切口手术预防性使用抗菌药物的比例一直在97%以上，而在西方发达国家此比例低于30%抗菌药物应用存在的问题不同地区间存在较大差异三甲综合医院抗菌药物使用品种数最大差距达6倍以上，I类清洁切口手术预防性抗菌药物使用率最大差10倍以上细菌耐药形势面临严峻挑战011年世界卫生日(72011年世界卫生日(4月7日)主题耐药菌的产生与抗菌药物滥用一个细菌在24小时内能留下16,777,220个子孙，在细菌繁殖过程中，染色体自发突变频率约为10-5—10-7，突变株可能携带耐药基因。在没有外在选择压力作用下，突变产生的耐药菌株与未突变菌株相比较，并不占优势，不易定居和定植成功，多数最终自生自灭。耐药菌的产生与抗菌药物滥用在突变产生耐药菌株的过程中，若滥用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药物，则在抗菌药物的选择压力下，与耐药菌株有生物拮抗作用的敏感菌株将被抑制，耐药菌株有可能趁机成为优势菌群，耐药性得以延伸，最终导致耐药菌感染。这正是国家严格控制抗菌药物滥用的根本原因。我国监控制度及措施2004年《抗菌药物指导原则》2009年《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年《医疗机构抗菌药物临床应用管理办法》《抗菌药物指导原则》的主要内容􀂉规定了抗菌药物临床应用的基本原则治疗性应用的基本原则􀂉预防性应用的基本原则在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则《抗菌药物指导原则》的主要内容􀂉明确了抗菌药物临床应用的管理规定􀂉明确了医院抗菌药物临床应用的管理组织：药事管理委员会􀂉规定抗菌药物实行分级管理：非限制使用、限制使用、特殊使用􀂉要求抗菌药物应用以病原学监测为基础根据监测结果选择敏感抗菌药物《抗菌药物指导原则》的主要内容详细介绍了各类抗菌药物的适应证和注意事项包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和碳青霉烯类等19类目前临床应用最为广泛且用量较大的抗菌药物的应用适应症及注意事项。《抗菌药物指导原则》的主要内容规定了各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗原则列举了急性细菌性上呼吸道感染、急性细菌性下呼吸道感染、尿路感染、急性感染性腹泻和败血症等32种常见感染性疾病的治疗原则和病原治疗方法。38号文以严格控制I类切口手术预防用药为重点进一步加强围手术期预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制《医疗机构抗菌药物管理办法》明确医疗机构的主要负责人是医疗机构合理用药的第一责任人明晰医疗机构的药事与药物治疗学委员会对保障本机构抗菌药物合理使用所承担的责任和义务提高抗菌药物临床合理应用水平规范抗菌药物临床应用，有效遏制细菌耐药我院抗菌药物控制指标住院患者抗菌药物使用率不超过55%门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时，I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。抗菌药物评估相关指标抗菌药物评估相关指标DDD值：按照WHO推荐的药物应用日处方协定剂量计算：（defineddailydoses,DDD），同一通用名的药物,剂型不同DDD值也不同抗菌药物的DDD数＝该抗菌药物某一时段消耗量除以DDD值卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值2011年4月ATCEnglish_name药品名称规格单位剂型单剂量剂量单位DDD值code单位DDD(WHO)J01CE01Benzylpeni青霉素钠注射剂1.6MU支注射剂1.600MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂4MU支注射剂4.000MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂0.8MU支注射剂0.800MU克3.6gJ01CE02Phenoxymethylpenicillin青霉素Ⅴ片0.125g片片剂0.125g克2.0gJ01CE02Phenoxymethy青霉素Ⅴ片0.25g片片剂0.250g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂0.5g支注射剂0.500g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂1.0g支注射剂1.000g克2.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂1.5g支注射剂1.500g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂2.25g支注射剂2.250g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.125g片片剂0.125g克0.5gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.25g片片剂0.250g克0.5gJ01DC04Cefaclor头孢克洛胶囊0.25g粒胶囊0.250g克1.0g例：如某医院所用头孢呋辛注射剂规格为：1.5克/支，查其DDD值为：3克，2011年3月份住院部共计消耗该药1000支2011年3月份出院患者数800人次，该月平均住院天数为11.8天，则该药3月份消耗量为：1.5克/支×1000支=1500克，据此DDD数（DDDs）为：DDDs（头孢呋辛注射剂）=1500克/3克=500DDD，该院头孢呋辛注射剂2011年3月份的使用强度（AUD）为：AUD（头孢呋辛注射剂）=500DDD×100/(800人×11.8天)=5.30DDD/100人/天。全院抗菌药物累计消耗量（累计DDDs）＝所有抗菌药物DDD数（DDDs）的和。全院2011年3月份共计使用抗菌药物50种，90个规格，分别计算每一个规格的DDD数最后将90个DDDs累加得出该医院2011年3月份所有抗菌药物DDDs的和（累计DDDs）计算即为该院2011年3月份的抗菌药物使用强度抗菌药物治疗应用基本原则􀂉诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物􀂉根据症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果􀂉尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物􀂉住院病人：用药前，先培养。􀂉危重患者：先经验治疗。􀂉按照抗菌药物特点及其体内过程特点选药􀂉抓住抗菌药物最突出的特点，结合PK/PD选药􀂉品种选择：􀂉根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物􀂉遵循指南推荐用药原则􀂉参照细菌流行病学特点选择安全性好的抗菌药物􀂉抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦􀂉了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要􀂉药物的不良反应包括􀂉毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等􀂉不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关􀂉不良反应的程度可分为轻、中或重度遵循指南推荐用药原则􀂉各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案􀂉根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性关注流行病学变迁趋势􀂉我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同􀂉选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物􀂉经验性抗感染治疗时显得尤为重要􀂉给药剂量：􀂉重症感染（败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染：高限􀂉单纯性下尿路感染：低限􀂉给药途径：􀂉轻症感染可接受口服给药者：口服给药􀂉重症感染、全身性感染：序贯疗法􀂉治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物􀂉溶媒选择：􀂉溶媒pH值与药物稳定pH值􀂉溶解备用时间：使用前溶解，溶解后即用􀂉注意避光：紫外灯和臭氧发生器􀂉不予其他药品同瓶混合滴注，特别是与中药注射剂􀂉给药次数：􀂉兼顾药效学（PD)和药动学(PK)两种参数药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标与临床疗效有关的PK/PD参数依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶、大环内酯类磺胺/甲氧苄啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMIC和t1/2主要参数TMIC,PAE，t1/2，AUC24/MIC浓度依赖性时间依赖型抗生素特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环时间依赖型抗生素杀菌和弱-中等程度持续效应杀菌和强持续效应PK/PD参数T﹥MICAUC﹥MIC抗菌药物β-内酰胺类阿奇霉素等新一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类四环素类伊曲康唑万古霉素氟康唑注：PK=药代动力学PD=药效学T=时间MIC=最低抑菌浓度AUC=血药浓度对时间曲线下总面积时间依赖性β内酰胺类的给药方案β内酰胺类属于时间依赖性抗菌药，即取决于血药浓度达到并维持超过MIC的时间占两次给药时间间隔τ的百分比，要求其比值40％所以应一日多次给药，使其有效时间尽可能延长浓度依赖性抗生素特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。浓度依赖性抗生素特点低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次注意抗生素后效应（PAE）是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，细菌受到非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。PAE的影响因素细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。抗生素后促白细胞效应（PLAE）PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。组织分布浓度骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠疗程􀂉􀂉因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96h􀂉败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发联合用药指征􀂉病原菌尚未查明的严重感染：包括免疫缺陷者严重感染􀂉单一药物不能控制：