抗代谢药物

第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents本节要求掌握氟尿嘧啶的结构、化学名、理化性质、体内代谢及及用途。熟悉抗代谢药物的设计原理、分类及作用机理熟悉盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨喋呤的结构及应用。了解环胞苷、磺巯嘌呤钠的结构及用途。抗代谢物的定义：又称代谢拮抗剂（Metabolismantagonists）它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结构类似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗，导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制代谢拮抗原理已经成功应用于抗生素、抗肿瘤和抗病毒药物的研究等领域在某些情况下抗代谢物专指抑制DNA生物合成的抗肿瘤化疗药物正常代谢底物酶正常产物抗代谢物伪产物HNNNHNOH2NOPOOOHOOHOHH2NCOOH二氢叶酸合成酶磺胺类药物作用部位H2NSOONHRHNNNHNOH2NNHSNHROOHNNNHNOH2NNHOOHL-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸TMP作用部位二氢叶酸还原酶（DMFR)四氢叶酸抗代谢抗肿瘤药物一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性同时也不可避免地带来一定的毒副作用了解核苷酸和蛋白质的生物合成途径是利用代谢拮抗原理进行药物设计的基础抗代谢药物在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性临床应用抗代谢药物的抗瘤谱比较窄相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少抗代谢物的特点抗代谢药的化学结构与代谢物很相似可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能或作为伪代谢物掺入DNA或RNA中，形成假的无功能的生物大分子，阻断核酸的生物合成，导致肿瘤细胞丧失功能———死亡大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得抗代谢物的设计指导原理：代谢拮抗理论生物电子等排体理论利用生物电子等排原理以F或CH3代替HS或CH2代替ONH2或SH代替OH等氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤的设计HNNHOOHHNNHOOFNNNNNHH2NOHONHCOOHCOOHH叶酸FolicAcidNNNNNH2NNH2ONHCOOHCOOHHCH3NNNHNSHNNNHNOH药物分类：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物一、嘧啶拮抗物（primidineantimetabolites）尿嘧啶衍生物：HNNHOOF氟尿嘧啶5－FUHNNOOFO替加氟NNOOFOO双呋氟尿嘧啶HNNOOFONH卡莫氟HNNOOFOOHOH去氧氟尿苷胞嘧啶衍生物:NNOOHOOHOHNH2阿糖胞苷NNOOHOOHNH环胞苷NNOOHOOHOHHN棕榈酰阿糖胞苷OC15H31NNNOHOOHOHNH2氮杂胞苷ONNOOHOOHOHHN依诺他滨OC21H43氟尿嘧啶Fluorouracil结构化学名5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedioneHNNHOOF结构特征：用F取代尿嘧啶中的氢原子(电子等排体）。HNNHOOHHNNHOOF性质：1、空气和水溶液中都非常稳定2、加成反应结构基础：烯键（1）与NaHSO3反应在亚硫酸钠水溶液中较不稳定生成加成产物若在强碱中，则开环（2）与溴试液反应：（溴水褪色）HNNHOOFHNNHOOF+HSO3HNNHOOFHHSO3OOSO3NHONH2FOONHONH2FOOOHFHNNHOOHSO3与NaHSO3反应：性质：3、F化物的鉴别：强氧化剂重铬酸钾的硫酸溶液，微热，生成HF使玻璃表面受到腐蚀。HNNHOOF药物设计思路尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快用电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成卤代尿嘧啶衍生物发现5－FU抗肿瘤作用最好F原子的原子半径和氢原子的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂HNNHOOHHNNHOOF作用机制：胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂•5－FU及其衍生物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FUDRP)，与TS结合，再与辅酶5,10－次甲基四氢叶酸作用•由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（TDRP），使TS失活。•从而抑制DNA的合成。导致肿瘤细胞死亡。作用机制：HNNOFOdRPFUDRP+NuEnZTSHNNOFOdRPNuEnzNNNNH2NOHHNOGluNuEnzNNNHNH2NOHHNOGluHNNOFOdRPXHNOdRPFUDRPNuEnZTSNNNHHNH2NOHHNOGluON用途：实体肿瘤的首选药缺点：毒性较大•可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用发展结构改造的目的降低毒性，提高疗效在分子中的N1部位修饰。HNNOOFO替加氟HNNOOFONH卡莫氟NNOOFOO双呋氟尿嘧啶HNNOOFOOHOHCH3去氧氟尿苷胞嘧啶衍生物：阿糖胞苷（Cytarbine）结构NNONH2OOHHOOH化学名：1-β-D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧啶酮盐酸盐4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinonehydrochlorideNNONH2OOHHOOH结构特征：嘧啶衍生物将尿嘧啶4位的氧被氨基取代得到胞嘧啶衍生物，同时以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖NNONH2OOHHOOHHNNHOO作用机制：活化为三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），主要作用于细胞S增殖期发挥抗肿瘤作业进而抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。发展：氨基用链烃基酸酰化•预防在肝内被胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷•如依诺他宾、棕榈酰阿糖胞苷。NNOHNOOHHOOHRNNONH2OOHHOOH其他药物：NNOOHOOHNH环胞苷NNNONH2OOHHOOH氮杂胞苷NNONH2OOHHOOH二、嘌呤拮抗物purineantimetabolites巯嘌呤Mercaptopurine结构化学名6－嘌呤硫醇一水合物Purine-6-thiolmonohydrateNNNHNSH.H2O结构特征：嘌呤类抗肿瘤药物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物作用机制：巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷（即硫代肌苷酸6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。发展：缺点：水溶性差制成溶癌呤（磺巯嘌呤钠）NNNHNSSO3NaRSSRNa2SO3RSSO3Na溶癌呤的作用特点：选择性可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解，释放出巯嘌呤。肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量比较高NNNHNSSO3Na其他药物：鸟嘌呤抗代谢物：NNNHNSHH2N巯鸟嘌呤HNNNNOHOHOOH喷司他汀三、叶酸拮抗物：甲氨蝶呤Methotrexate结构作用机制：二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用NNNNNH2NNH2ONHCOOHCOOHHCH3NNNNNHH2NOHONHCOOHCOOHH叶酸FolicAcidNNNNNH2NNH2ONHCOOHCOOHHCH3结构特点性质水解结构基础:酰胺键在强酸性溶液中不稳定，会水解生成谷氨酸及蝶呤酸失去活性NNNNNH2NNH2ONHCOOHCOOHHCH3NNNNNH2NNH2OH2NCOOHCOOHHCH3OH+甲氨蝶呤的毒性甲氨蝶呤大剂量引起中毒可用亚叶酸钙解救亚叶酸钙—甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗肿瘤活性NNNNNH2NOHONHCOO-COO-HCH3OHCa2+.5H2O亚叶酸钙