抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义

抗菌药物的PK/PD参数对合理设计给药方案的意义温桂兰南昌大学第一附属医院呼吸科PharmacokineticsDefinitionPK是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理、病理状态下对这一动力过程的影响抗菌素菌药物治疗的目的清除特定感染部位的致病菌药代动力学是决定药物在感染部位是否可达到有效浓度的重要因素ThepharmacokineticsofantibioticsAbsorptionDistributionMetabolismorbiotransformationExcretionAbsorptionDefinition是药物在体外或给药部位进入血液循环的过程PK参数：Ka、T1/2a、F、Tmax、CmaxDistributionDefinition药物从给药部位吸收入血再由血液循环运送到机体各组织、间质液或组织液中与分布有关的PK参数：apparentvolumeofdistribution,Vd影响Vd的因素：药物脂溶性、蛋白结合率ApparentVolumeofdistribution脂溶性愈低、蛋白结合率愈高，则易保留于血将，Vd相对较小：Penicillin，cepholosprin脂溶性愈高、蛋白结合率愈低，Vd较大，体内分布广泛：fluoquilonones、macrolidesMetabolismorbiotransformation第一步：可通过氧化、还原、或水解使多数药物灭活，少数反而活化第二步：与体内物质结合，使药物活性降低，极性增高，有利于排出体外肝药酶肝微粒体细胞色素P-450酶系统是促进药物转化的主要酶肝药酶易受药物的诱导或抑制Manymacrolides、fluoquilonones对肝药酶有抑制作用Excretion大部分的抗菌药物经肾脏排泄。主要经肾排泄的药物：majorityofpenicillins、cepholosprins,aminoglycosides,fluoquilonones,sul-肾功能减退时清除半衰期T1/2β延长胆汁排泄主要或部分经胆汁排泄：Macrolides,lincomycins,rifumycin,cfopirazone,ceftrixoneAminoglycosides,ampicillin,piperacillin等在胆汁可达到一定浓度与药物排泄有关的PK参数血将清除半衰期T1/2e和消除速率常数Ke药物清除率（clearance,CL):是肾肝等药物清除的总和T1/2andke一级消除动力学：血中药物清除速率与药物浓度成正比，T1/2是恒定的，T1/2＝0.693/ke,经5个半衰退期体内药物基本消除干净。如每隔半衰期给药1次，则经5个半衰期后血药浓度可达稳态零级消除动力学：药物是按恒定消除速率消除，与血药浓度无关。T1/2随血药浓度下降而缩短，不是固定数值。T1/2＝0.5co/kopharmacodynamicsMICMBCMIC/MBC用于比较不同药物的药效强度。当MIC/MBC比较接近时，说明该药可能为杀菌剂累计抑菌百分率—量效曲线：可用二比较不同抗菌药物效价强度杀菌曲线—抗菌药物药效动力曲线，以药物作用时间为横座标，以细菌计数为纵座标描记的时效曲线PostantibioticeffectDefinition细菌与抗菌药物接触后，当药物清除后，细菌仍然受到持续抑制的效应PAE产生的机理：药物清除后，药物在细菌的耙位仍长时间结合，致使细菌非致死性损伤，恢复再生长时间延迟所致PAE的影响因素：细菌的种类和接种量，抗菌药物种类、浓度、细菌与药物的接触时间、联合用药等Mutantpreventionconcentration药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药突变株增殖发生率小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生MPC当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变当小于MIC时自然不能达到预期的治疗目成功，但也不会选择耐药株当在突变窗内时既是临床治疗成功，但也将可能出现耐药突变莫西沙星、加替沙星的MPC值低，防细菌突变能力强抗菌素菌药物PK/PD综合参数AUICCmax/MICPAEToverMIC抗菌药物PK/PD分类浓度依赖性：抗生素杀菌作用和临床效果与药物浓度相关时间依赖性：抗生素杀菌作用随作用时间增加而增加与时间有关，但半衰期或PAE较长浓度依赖性抗生素Amino-,fluoquilo-,macrolides,两性霉素等杀菌作用取决于峰浓度而与作用时间关系不密切可以通过提高Cmax来提高临床疗效评价参数：AUC24/MICCmax/MICAUIC:G-杆菌AUIC应大于125，G+球菌应大于30Cmax/MIC8-10临床才能达到较高有效率时间依赖性抗生素Majorityofβ-lactoms,lincomycin抗菌作用与同细菌接触的时间密切相关，而与峰浓度关系较小主要评价指标：T＞MIC与时间有关，但半衰期或PAE较长抗生素阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉希类、糖肽类、唑类抗真菌药主要评价指标：AUIC、T1/2、PAEPK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义Amonoglycosides浓度依赖性，其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关PAE日剂量单次给药注意Cmax不得超过最低毒性剂量Fluoquilonones浓度依赖性具有较长的PAE评价参数：Cmax/MIC,AUIC对G-杆菌AUIC应在100以上，对G+球菌应在30以上Cmax/MIC达8-10给药间隔可参考Cmax/MIC、AUIC、T1/2、PAE。多数日剂量1-2次给药影响喹诺酮类疗效的主要因素浓度依赖性抗生素，浓度愈高，病原菌清除愈快最好的药效评价参数AUIC和Cmax/MIC良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效、衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生PK/PD与quilonones耐药不同的作用机制使quilonones与penic-s、cepho-s、及macroli-s药物之间无交叉耐药以往的耐药可能与低AUIC有关为取得良好的细菌清余率及防止耐药性产生，建议AUIC范围60-100NewfluoquilononesegmoxifloxacinAUIC值高于192β-lactomsPenic-s、cepo-s、aztreonam等时间依赖性抗菌药物T＞MIC是评价该类药物的重在参数要达到最大抗菌作用，应使T＞MIC时间为给药间隔的40%-50%以上T1/2为1-2h的β-lactoms：aztreo-、cefzo-、ceftazi-、cefotaxime等，每日2-3次给药T1/2为30-60min的其他cepholo-s、和大部分penici-s需每日多次给药Carbapenems对繁殖期和静止期的细菌有强大杀菌活性，又有较长的PAE，每日2-3次Macrolides属于时间依赖性药物，但有较长的PAET＞MIC、T1/2β、PAE是评价该类药物疗效的重要参数某些macro-T1/2β较长，可考虑特殊给药方案。阿奇T1/2β为24h,组织T1/2β可达72h，连续3天给药，停药7天仍可使组织中保持有效浓度。结论抗菌药物的PK/PD是决定抗菌药物人体致病菌三要素相互关系的重要依据根据抗菌药物各自的PK/PD参数，合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应提高患者的依从性、减轻患者的医疗负担谢谢!