抗菌药物的多样化选择

2008-6-26抗菌药物的多样化选择--浅谈抗生素的合理应用应斌宇2008-6-26前言各种慢性病、肿瘤、糖尿病的增多；各种创伤性治疗措施的使用；免疫抑制剂、化疗技术、放射治疗等的普及；器官移植病人的增多；环境的污染和病原体的变异；重症感染的机率越高，------以致抗感染及抗生素的选择成为更突出的问题。随着人类寿命的延长老龄社会的到来：2008-6-26什么是经验治疗？在获得细菌学诊断之前，或没有得到细菌学证据的感染，经验治疗根据下列原则：•参考本地区、本医院、本科室的细菌耐药情况•可能病原体的判断•根据病人病情的轻重•必要的抗菌素药理学知识•最好有循证医学的证据(国内、外)2008-6-26什么是经验治疗–不是凭个人经验–不是凭推销商的介绍–不是单纯的用药习惯–更不是个人偏好抗生素治疗1.目标治疗2.经验治疗2008-6-26一、常用抗真菌药物的分类及特点介绍四、细菌耐药机制及治疗对策三、院内感染的高危因素、流行趋势及药敏分析五、特殊病人及部位感染的用药内容提要二、临床常用感染指标检测的意义青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型氧头孢烯类：噻吗灵-内酰胺类单环类:氨曲能碳氢霉烯类:泰能、美平临床常用抗生素的分类及特点：2008-6-26青霉素类的抗菌谱不产酶G＋产酶葡肠球大肠、流感、绿脓、沙、痢、奇沙雷菌青G+++－±±－耐酶青+++++－－－氨青++－++++－哌拉++－++++++++2008-6-26广谱青的MIC（mg/L）羧苄哌拉阿洛美洛金葡（酶一）1.250.780.20.2肺球0.150.010.10.025流感0.5-320.020.060.2肠球250.40.51大肠12.50.81-81-2肠杆501.612.52-8肺杆2503.112.512.5绿脓506.512.525脆弱4-128251-1281-1282008-6-26（二）头孢菌素特点具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格贵2008-6-26头孢菌素抗菌谱G+G-一代++++二代++++三代++++四代++++++G+一代≥二代＞三代G-一代＜二代＜三代2008-6-26第三代头孢类代表药物肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟+++++耐肾肝内代谢哌酮+++++不耐肝胆出血倾向曲松++~+++++耐肝胆半衰期长，入CSF多他定+++++++耐肾免疫缺陷者感染1、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度；2、头孢哌酮与酒精作用：双硫醒反应—醉酒、休克；3、头孢地嗪具免疫反应调节作用，血药浓度高，组织分布广；2008-6-26广谱，四代，对绿脓有效对广谱-内酰胺酶稳定，亲和力↓，膜穿透↑对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用↑T1/22h，蛋白结合率5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染头孢吡肟cefepime、头孢匹罗cefpirome2008-6-26（三）其他-内酰胺类1、头霉素：二代头孢＋抗厌氧菌（头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦）2、氧头孢烯类：三代头孢＋抗厌氧菌（拉氧头孢，氟氧头孢）3、单环类：（氨曲南）：肠杆菌科、气单胞菌、4、b-内酰胺酶抑制剂：5、碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁--泰能）；（帕尼培南/倍他米隆--克倍宁）；（美罗培南--美平、美特、倍能）2008-6-26肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食++++单胞菌+++++++中枢感染+++氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三巴坦优力新力百汀特美汀舒普深特治星－内酰氨酶抑制剂2008-6-26（四）碳青霉烯类的抗菌作用特点碳青霉烯的抗菌作用特点是：1.易进入细菌外膜，有特殊通透性；2.与细菌中所有PBPs都具有较强的亲和力，特别是与PBP2优先结合3.有极强的-内酰胺酶稳定性；4.有明显的抗生素后效应；5.具有快速杀菌作用。2008-6-26碳青霉烯类的抗菌作用特点特广谱：G－、G＋、需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的G－菌感染、混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染中枢毒性反应：剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者易发•对嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌无效；•对病毒、真菌、支原体等无效！2008-6-26碳青霉烯类的上市的品种亚胺培南Imipenem+西司他丁Cilastatin（肾肽酶抑制剂）=泰能Tienem帕尼培南Panipenem+倍他米隆Betamipron（肾毒性抑制剂）=克倍宁Carbenin美罗培南Meropenem=美平Mepem比阿培南Biapenem+2008-6-26碳青霉烯类亚胺培南美罗培南帕尼培南泰能美平克倍宁LmipenemMeropenemPanipenemG++++~++++~+++肠杆菌科+++++++++~++++绿脓杆菌++~++++++++厌氧菌+++++++++对去氢肽酶稳定性不稳稳定不稳中枢毒性++++2008-6-26（五）糖肽类(Glycopeptides)万古霉素（稳可信、来可信）、去甲万古霉素替考拉宁利奈唑胺（斯沃）新品种：MDL62211、LY264826、SKF104662等2008-6-26万古霉素的特点对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染；对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢。2008-6-26替考拉宁组织浓度•替考拉宁在肺、骨、软组织浓度较高•细胞内浓度能对胞内细菌起到杀菌作用•替考拉宁不能快速进入脑脊液中（甚至是脑膜炎），虽然连续输注可能有效。2008-6-26夫西地酸Fucidin(褐霉素)抗菌谱似万古细菌易产生耐药性，需联合用药不易入CSF毒低可静滴，口服2008-6-26磷霉素的客观评价化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF广谱，对常见致病菌具良好作用毒性低，肝肾功能不全者安全使用价廉2008-6-26（六）氟喹诺酮类广谱：大多G+、G-菌有效，G－为主，耐药菌，衣原体，支原体，军团菌，分支杆菌等胞内病原；杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广；胞内穿透力强；作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用！细菌耐药快，交叉耐药2008-6-26新氟喹诺酮常用喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星）：1、抗菌谱广；2、组织穿透性好（浓度高）；3、对胞内菌(军团菌、衣原体等)作用好；4、部分有抗厌氧菌作用；5、部分有抗结核菌作用；司帕沙星Sparfloxacin：广谱，T1/2b18-20h；洛美沙星Lomefloxacin：广谱，T1/2b7h；氟罗沙星Fleroxacin：相当于氧氟沙星；T1/2b10-13h，不良反应较多(0.4)妥舒沙星Tosufloxacin：对G+菌、厌氧菌(包括脆弱类杆)；对G－相当于环丙；血药浓度低，T1/2b3h2008-6-26（七）氨基糖甙类抗生素重要的常用抗生素静止期杀菌剂：革兰阴、阳性菌有效，厌氧菌无效浓度依赖性抗生素PAE、金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、4-8h稳定；不需作过敏试验耐纯化酶品种对耐药菌有效不同程度的耳、肾毒性：----可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用价格便宜（严重病例联合用药）2008-6-26常用氨基糖甙类不耐霉耐霉庆大奈替米星Netilmicin卡那(限用)阿米卡星Amikacin妥布(绿脓)异帕米星Isepamicin西索米星Sisomicin小诺、核糖链(结核)2008-6-26毒性卡链西梭庆妥4.73.62-91.270.4卡阿米西梭庆妥1.61.51.40.50.4肾毒妥庆阿米奈替、异帕神经肌肉阻滞新链卡，阿米庆、妥前庭毒耳蜗毒可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重2008-6-26（八）大环内酯类1、抗菌机制主要是与细菌核糖体的50S亚单位结合，从而抑制蛋白质的合成；2、14元环大环内酯药红霉素；半合成的15元大环内酯类阿奇霉素(Azithromycin)；3、半衰期长，组织内浓度高（可达同期血浓度的10～100倍）；4、经肝胆系统排泄；2008-6-26大环内酯类•衣原体，支原体，军团菌，弓形体有效；•易与其他药物起相互反应：茶碱、地高辛、•阿司咪唑、麦角胺等；•阿奇霉素等不良反应明显减少；2008-6-26（九）其他：1、克林霉素•抗菌谱：G+球菌和厌氧菌，对许多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性•骨组织浓度高；经肝胆系统排泄；•选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染；•潜在致畸作用，妊娠期禁用！2008-6-26（九）其他：2、甲硝唑、替硝唑•机制：抑制厌氧菌DNA合成•抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染：•对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势•可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗•联合治疗幽门螺杆菌•组织细胞穿透力强2008-6-26（九）其他：3、四环素类•多西环素、美满霉素(米诺环素，Minocycline）•口服生物利用度较高，分布广，血半衰期较长（11.1～22.1h）、使用方便脂溶性高,组织细胞穿透力强，组织内和细胞内药物浓度高，胆汁和尿中的浓度比血药浓度高10～30倍,•生殖、泌尿道感染；其抗菌作用最强,对Ct、Uu有较好的抑制作用,是治疗支原体首选药物之一；•不良反应有头晕、倦怠、恶心、呕吐、食欲不振等,加大或延长•药物剂量可使血清氨基转移酶升高,加重肾功能不全者的肾损害；2008-6-26（十）合理用药基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点菌药2008-6-26合理用药基本原则及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)2008-6-26正确合理的给药方案•合理给药–根据药物的性能和治疗需要确定剂量、疗程和给药途径–注意使感染部位达到有效药物浓度–依据感染的转归和细菌学结果调整方案2008-6-26抗菌药物—根据杀菌活性分类•-内酰胺类（P、Cef、头霉素、氨曲南、碳烯类）；•克林和大环（红、克）、四环•在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合•杀菌范围主要依赖于接触时间•超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数第一大类：时间依赖杀菌作用（持续后效应------无或轻、中度）2008-6-26第二大类浓度依赖杀菌作用药物•氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑、阿奇霉素•投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大；•24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数；抗菌药物—据杀菌活性分类2008-6-26抗菌药物合理应用的药理学考虑药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数药物高于MIC时间青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林24hAUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇峰值/MIC四环、万古、链阳氨基糖苷、氟喹酮2008-6-26两性霉素B细胞膜与麦角固醇结合，导致细胞死亡强效、广谱抗菌活性氮唑类细胞膜抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜抗菌谱和抗菌活性差异很大卡泊芬净细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏细胞壁结构广谱抗真菌活性，联合治疗中有加乘作用制剂真菌细胞靶位作用方式临床意义CYP-450=细胞色素P-450.AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;4