抗菌药物的评价与遴选—氟喹诺酮类

专家简介：肖永红教授肖永红，教授，主任医师，博士，博士研究生导师。北京大学第一医院。从事感染性疾病、抗菌药物、细菌耐药、临床药理、药物合理使用临床与研究工作。发表论文近200篇，出版与参编专著10本。喹诺酮类药物肖永红浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室第一部分:药理学特征氟喹诺酮类药物XNOOHOFR7R1R2R5R8196019701980199020002010NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶奈啶酮泌尿感染阴性菌感染广谱药物呼吸喹诺酮garenNemo喹诺酮的分代国际分代国内分代代表药物代表结构11/2奈啶酸,吡哌酸2a3氟哌酸,环丙沙星,氧氟沙星,左氧沙星2b斯帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45佳诺沙星,奈诺沙星NNNOOHONNOOHOFNNONOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3OOHONOMeNNNOOHOCH3OOHOFNNNNH2NOMeOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3喹诺酮类抗菌作用机制氟喹诺酮构效关系XNOOHOR1R5R6R8R7DNA结合部位FHNH2OHCH3抗菌活性影响NNRNNH2HalkylG-↑G+↑G+↑N抗厌氧菌活性↑Ｃl,FO-CH3OCH2FO-CH3耐药选择↓C(CH3)2FF活性增强IsolatesCiproOfloLevoMoxiS.pneumoniaeCIP-S1210.25S.pneumoniaeCIP-R6432164H.influenzae0.0160.060.030.06M.catarrhalis0.030.1250.1250.125S.aureusCIP-S0.50.50.250.06S.aureusCIP-R12832164P.aeruginosaCIP-S0.5428P.aeruginosaCIP-R128128128128M.pneumoniae410.50.125常用氟喹诺酮类体外抗菌活性(MIC90)喹诺酮抗菌活性比较（1）0.0020.0040.0080.0160.0310.0630.1250.2500.5001.0002.0004.0008.000OFLXLVFXCPFXMOFXGMLXAnnPharmacother2004;38:1226-35.;JAC,2000,45(S1):1-12;ClinMicrobiolInfect2005;11:256–280喹诺酮抗菌活性比较（2）0.020.030.060.130.250.501.002.004.008.0016.00OFLXLVFXCPFXMOFXGMLX喹诺酮抗菌活性比较（3）00.511.522.533.54MOFXGMLX累计抗菌曲线图ClinMicrobiolInfect2005;11:256–280不同细菌对左氧沙星的耐药情况0102030405060708030%Mohnarin2008氟喹诺酮药代构效关系XNOOHOR1R5R6R8R7Al3+,Ca2+,Mg2+,Fe3+影响生物利用度BulkySideN生物利用度↑生物利用度↑FF分布容积↑T1/2&CNS渗透↑药物单次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白结合率(%)尿回收(%)诺氟沙星400mg1.53.514301530氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935常用氟喹诺酮类药物PK比较11.7.15ABPK/PD17不同药物不同浓度杀菌曲线1.52.53.54.55.56.57.58.59.502461.52.53.54.55.56.57.58.59.502461.52.53.54.55.56.57.58.59.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTime（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin喹诺酮类药物PK/PD11.7.15ABPK/PD18环丙沙星治疗感染与AUC0-24/MIC关系01020304050607080901000-62.562.5-125125-250250-500500clincurebacteriologicAUC0-24/MICEffectiveratesAUC/MIC11.7.15ABPK/PD191.抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增2.临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC10；AUC/MIC≥1253.这类药物有：氨基甙类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。浓度依赖性抗菌作用不同药物PK/PD比较药物剂量mgAUC24（T/F）AUIC(%)CLSI折点诺氟沙星40014/1110-40≤4环丙沙星50024/1820-80≤2氧氟沙星40040/3030-90≤2左氧沙星50040/2830-90≤2莫西沙星40035/2120-70≤1吉米沙星3209.3/420-70≤0.025ClinMicrobiolInfect2005;11:256–280第二部分安全性氟喹诺酮毒性构效关系XNOOHOR1R5R6R8R7Mg2+结合,软骨毒性?FNH2,CH3遗传毒性NP450作用↑=C2H5FF光毒性,遗传毒性NH2光毒性↓alkylsubNNNalkylsubNNNGABA结合NN结晶尿NSAID作用bulkyP450作用↓bulkyＣl,FO-CH3结晶尿↓FＣlOCH3P450作用FOMeQTc↑NH2CH3HQTc↑药物不良反应&分类•药物不良反应:指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应.•分类:–量效关系密切型;–量效关系不密切型;–长期用药致病型;–药后效应型.FQ中枢神经系统不良反应•轻中度不良反应–头昏\头疼–眩晕–失眠–视觉异常•重度不良反应–神志异常–幻觉–抽搐/惊厥Drug,2002,62:13-59CID1999,28:352-364FQCNS不良反应机制与率•抑制GABA与受体结合,刺激中枢神经系统,与其7位侧链结构有关;•其他途径:–N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;–兴奋性氨基酸受体激活•发生率:TrovaNorf,Gati,MoxiSparCiproOfloLevo氟喹诺酮致QTc延长比较•TdPoccurrence:–Ciprofloxacin:0.3/10million–Levofloxcin:5.4/10million–Gatifloxacin:27/10million•QTcprolongationefficacy:Sparfloxacingrepafloxacinmoxifoxacingatifloxacingemifloxacinlevofloxacinciprofloxacinpharmacotherapy2001.21(12):1468-72•肝损害表现:–转氨酶升高–黄疸–肝衰竭•药物:–曲伐沙星:撤市–所有药物均有,程度不同而已氟喹诺酮药物肝损害FQ光毒性•服用FQ后,暴露部分皮肤出现损害;可轻可重,轻者红癍,重者出现大疱性皮炎;•机制:–FQ进入皮肤;–受光(阳光\紫外光等)照射,能量激发氧离子基团产生,启动炎症反应,破坏皮肤.–与FQ第8位基团有关.•光毒性强度:–Lome,FlerSparEnorClinTrovGatiMoxiOflo,Cipro,NorfFQ8位基团与光毒药物8位基团动物致毒剂量(mg/kg)NorfCH300CiproCH300OfloC-OR300MoxiCH3OH300GatiCH3OH100TrovaN100SparCF18ClinCF10喹诺酮类致软骨损害•幼龄动物产生;•动物种属存在差异:幼犬作用最明显;•多发生在负重关节;•与镁缺乏有关;•可能发生机制:–影响软骨细胞表面整合素及其后续反应;–细胞内活性氧增加;–抑制细胞DNA旋转酶?FQ致血糖改变•现象:–Cipro与磺脲类合用致严重低血糖;–Levo与糖尿病药合用致低血糖;–Moxi可致磺脲类浓度降低,但未见血糖改变;–Gati与磺脲类合用致后者药效改变,但未见药物相互作用•糖尿病者高血糖或低血糖•正常人发生高血糖•一般发生在用药3天之内Drug,2002,62:13-59AmJMed,2002,1133:232-234喹诺酮副作用i副作用喹诺酮(频率)危险人群遗传毒性？？？孕妇胃肠道氟罗，司帕，格帕(10％)其他（2-8%）光毒性司帕，氟罗，洛美(10％)其他（2.5%）皮疹克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%）青年女性软骨培氟（14%），其他(1.5%)儿童，孕妇肌腱炎培氟（2.7%）左氧/氧氟环丙其他（0.4%）老人尤其在激素治疗中，运动员VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280副作用喹诺酮(频率)危险人群严重肝损伤曲伐(0.006%)疗程14天以上者严重CNS左氧：意识错乱(0.026%)氟罗：失眠(8%)合用NSAID或CYP450抑制剂QT间期延长司帕(9-28ms，2.9%)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms)合用可延长QT药或CYP450抑制剂低/高血糖克林，加替，左氧合用口服降糖药CYP450抑制依诺环丙洛美氧氟左氧，司帕，加替，莫西喹诺酮副作用iiVanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶奈啶酮泌尿感染阴性菌感染广谱药物呼吸喹诺酮garenNemo喹诺酮的特点和副作用分代特点副作用1仅用于泌感2aG-作用强，G+作用有限环丙对铜绿假单胞作用最强典型喹诺酮副作用2b增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱光毒性和QT间期延长明显3a增强G+作用无CYP450抑制3b明显增强G+作用无光毒性低CNS毒性4无氟,抗阳性菌作用强副作用降低?BallP.JAC2000;46:17-24常用喹诺酮类综合评价（个人意见）药物药效药代临床安全性耐药价格综合诺氟沙星★★★★★★★★★★10★洛美沙星★★★★★★6★氟罗沙星★★★★★★6★氧氟沙星★★★★★★★★★★★★★13★左氧沙星★★★★★★★★★★★★★★★15★环丙沙星★★★★★★★★★★★★★13★莫西沙星★★★★★★★★★★★★★★14★吉米沙星★★★★★★★★★★★★★13★谢谢