软组织肉瘤的内科治疗

软组织肉瘤的内科治疗流行病学分析：病理高级别的软组织肉瘤患者，初诊时10%已发生了转移，即使肿瘤局部控制良好，术后仍有40%～50%的患者会出现局部复发，50%的患者会发生远处转移。内科治疗作为全身治疗手段，化疗有助于提高肿瘤R0切除率、增加保肢机会，还可以降低术后复发转移风险，对于复发转移的晚期患者可延长患者的总生存期和提高生活质量。化疗仍是当今软组织肉瘤最重要的内科治疗手段，分为新辅助化疗、辅助化疗和姑息性化疗等。1．新辅助化疗：对一期切除困难或不能获得R0切除，且对化疗敏感的成人高级别软组织肉瘤，可以使用新辅助化疗。具体适应证：①化疗相对敏感的高级别软组织肉瘤；②肿瘤体积较大，与周围重要血管神经关系密切，预计无法一期R0切除或保肢治疗；③局部复发需要二次切除或远处转移行姑息手术前。术前化疗推荐方案：阿霉素(ADM)±异环磷酰胺(IFO)方案或MAID方案(美司钠＋阿霉素＋异环磷酰胺＋达卡巴嗪)。热灌注化疗隔离肢体热灌注化疗不仅能使肿瘤局部获得更高的药物浓度，还可以利用局部热效应(38℃～39℃)进一步杀灭肿瘤细胞，提高肿瘤广泛切除率、增加保肢治疗的机会，能否带来生存获益目前尚无法最终定论。隔离肢体热灌注化疗可与术前静脉化疗、放疗等治疗手段同步或序贯进行，因联合治疗不良反应较重，推荐功能状态(performancestatus,PS)评分0～1分、病理分级为2～3级且肿瘤体积巨大、肿瘤与重要血管神经关系密切预期常规新辅助化疗后仍难以获得R0切除或需要保肢的患者采用。2．辅助化疗：对于Ⅰ期有安全外科边界的软组织肉瘤患者，不推荐辅助化疗；对于Ⅱ～Ⅲ期患者，建议术后放疗±辅助化疗，对有以下情况的Ⅱ～Ⅲ期患者强烈推荐术后辅助化疗(2A类推荐)：(1)化疗相对敏感；(2)高级别、深部、直径5cm；(3)手术未达到安全外科边界或局部复发二次切除后的患者。横纹肌肉瘤建议术后辅助化疗12个周期，骨外骨肉瘤12～15个周期，骨外尤文肉瘤16～18个周期。除此以外的其他软组织肉瘤的辅助化疗一致推荐ADM±IFO方案，建议化疗6个周期。STS化疗敏感性分级并非所有的STS对化疗不敏感复发转移后值得尝试化疗不同分期STS的5年生存率软组织肉瘤化疗的药物选择•ADM±IFO是一线化疗药物的基石，一线联合化疗方案主要是AI，也可以使用ADM单药。•STS有一定的器官特异性，如DTIC，GEM对平滑肌肉瘤有一定的疗效，可选用MAID方案，对其它STS，MAID疗效不优于AI，但毒性增加。•对年老、全身情况差以及低到中度恶性的肉瘤患者，阿霉素单药或（脂质体阿霉素）化疗安全性较好•IFO和ADM治疗STS均存在量效关系脂肪肉瘤（LPS）男，59岁，左臀部多形性脂肪肉瘤伴双肺转移。2012年3月9日行左臀部肿瘤扩大切除术，2012年3月27日-8月18日共行8周期ADM或IFO化疗，疗效接近完全缓解（CR）的疗效）。（2012-3-23,化疗前）（2012-8-17,化疗后）一线治疗失败后，还有哪些二线治疗的药物？剂量或方案？治疗四肢、躯干、头颈部、腹膜后及腹腔内STS的化疗单药和方案NCCNSTS临床实践指南（V.2.2012）STS的二线治疗•选择可能有效的二线方案和药物，有一定的病理特征依赖性•可供选择的二线老药：TXT、PTX、GEM、NVB、THP，DDP，培美曲赛；二线化疗方案HD-MTX-CFR、HD-IFO（14g/m2±，civ，for3-8d)、GN、GT、TT等•可供选择的二线新药：•Olaratumab/Eribulin/Sorafinib/伊马替尼等使用ADM±IFO方案辅助化疗后不足1年复发或转移者，可选用以下药物单药或联合化疗(2A类推荐)：(1)吉西他滨(GEM)：平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物。(2)达卡巴嗪(DTIC)：平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。(3)曲贝替定(ET-743)：欧洲药品管理局批准曲贝替定1.5mg/m2，每3周为1个周期，用于治疗蒽环类药物和IFO治疗失败，或不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者，主要用于治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，尤其是黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤。(4)艾瑞布林(E7389)：艾瑞布林1.4mg/m2，第1、8天，每3周为1个周期。平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物。(5)联合化疗：GEM＋多西他赛可作为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案，GEM＋DTIC、GEM＋长春瑞滨作为二线联合化疗方案，较单药有生存优势。骶尾部粘液软骨肉瘤（Extraskeletalmyxoidchondrosarcoma）女性，15岁。术后窦道流液，化疗前骶尾部肿块约9.5cm*5cm大小；4疗程IA方案（IFO15g持续滴72h，ADM100mg，D1）化疗后达PR，切口愈合其他化疗药物的选择吉西他滨（Gemcitabine,GEM）：-单药治疗软组织肉瘤的有效率15%左右。-作为二线治疗一线化疗失败的子宫平滑肌肉瘤GEM单药有效率20.5%，稳定率15.9%。－GEM+TXT二线治疗儿童和青少年复发难治的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤。甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate，STI-571）：FDA除了批准伊马替尼治疗GIST外，还批准治疗隆突性皮肤纤维肉瘤。部分小样本报告对其他STS有效率在0-30%。实际上对CD117阳性的STS作为二、三线也在使用OkunoS,RyanLM,EdmonsonJH,etal.Cancer,2003;97(8):1969-1973.LookKY,SandlerA,BlessingJA,et.GynecolOncol,2004,92(2):644-647.HensleyML,MakiR,VenkatramanE,etal.JClinOncol,2002;20(1):2824-2831.R.Chugh,D.Thomas,K.Wathen,etal.JournalofClinicalOncology,2004ASCO盆腔平滑肌肉瘤（LMS）患者，女，48岁，外院曾予ADM+IFO、VNR+OXA方案化疗，但病情持续进展，经2个周期GEM+TXT方案化疗后，腹水明显减少，病情显著好转，6个周期化疗后CR。（2010-9-30,化疗前）（2011-3-30,化疗后）拓扑替康（Topotecan,TPT）：用于恶性程度较高的儿童肿瘤或晚期、复发的肉瘤。-标准方案化疗难以控制的高危STS患者-TPT单药治疗尤文氏肉瘤疗效有限，联合环磷酰胺疗效有所提高伊立替康（Irinotecan,CPT-11）-治疗PNET（原始神经外胚层肿瘤）、AIDS-KS有效。-CPT-11+VCR治疗转移性RMS高度有效，RR＝70%CasperES,ChristmanKL,SchwartzGK,et.Cancer,1993,72:766EisenhauerAE,WainmanN,BoosG,et.ProcAmSocClinOncol,1995,14:175其他化疗药物的选择德国肉瘤组使用培美经验疗效不好也不坏毒性不大也不小没有办法可以尝试Trabectedin(ET-743)研究进展进展期、复治的滑膜肉瘤（3个中心）•39例，18-67岁。•四肢：23例，纵隔：6例，躯干：5例，骨盆：4例，头颈部：1例。•PR7例，RR18%，MR2例，SD11例。•6个月PFS：23%•PR、MR、SD的mPFS分别为29周、21周、18周。1404例AI方案化疗失败的进展期STS2005-2009年，25个中心。中位年龄：54岁（16-87岁）病理：平滑肌肉瘤35%，脂肪肉瘤15%。主要不良事件：粒细胞减少和ALT升高。504例可评价疗效：CR1（1%），PR36（7%），SD166（33%），PD229(45%)。索拉菲尼对血管肉瘤显示疗效舒尼替尼治疗STS进展•10例进展期腺泡状软组织肉瘤•转移部位：肺10，骨3，肝3，脑2，其他4。•可评价8例，PR5例、SD1例、PD2例•无3-4级不良反应。舒尼替尼50mg/d,连服4周、休息2周，6周为一周期1.转移性和无法手术切除的STS共36例2.平滑肌12例、脂肪肉12例、恶纤11例、纤维肉1例。3.PR1例、SD29例，DCR83.3%。分子靶向治疗AP-23573(细胞信号蛋白mTOR抑制剂)DCR29%，PR5例，mOS40.1周治疗晚期STS193例，DCR28%(54例），PR2.6%（5例）（2010，ASCO）索拉非尼（Sorafenib,Nexavar,BAY49-9006）-单药对血管肉瘤活性较好，对其他类型STS作用有限。-治疗37例血管肉瘤,PR5例（14%），mPFS3.2月，mOS14.3月舒尼替尼（Sunitinib,Sutent,SU11248)平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶纤组、纤维肉瘤小样本报告CP-751,871(IGF-1R的完全人源化单抗药物)：尤文肉瘤、滑膜肉、小圆细胞肿瘤、横纹肌肉、纤维肉、软骨肉等22例DCR30%（2010，ASCO）ASCO关于肿瘤治疗的禁用建议不建议使用抗肿瘤治疗的患者：1.体力评分3级以上的低体能状态的患者2.在既往抗肿瘤治疗标准治疗未能获益的患者3.缺乏有力证据从进一步抗肿瘤治疗中获益的患者4.无资质参加抗肿瘤治疗临床试验的患者不建议将G-CSF作为治疗后骨髓抑制风险低于20%患者的预防：1.建议化疗后骨髓抑制导致的发热风险高于20%患者，且无替代治疗时的预防使用；2.对于骨髓抑制的高危患者，无论骨髓抑制风险可预防使用Eribulin（艾日布林）可显著晚期软组织肉瘤患者总生存期年龄在18岁或以上的之前接受过两次系统的治疗方案（含蒽环类）的中间级或高级别脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。随机分配（1:1）患者接受eribulin甲磺酸（第1和8天静脉注射1.4mg/m2）或达卡巴嗪（850mg/m2，1000mg/m2，或1200mg/m2静脉注射，第1天），每21天一次直到疾病进展。结果；与分配给达卡巴嗪的患者相比，分配给eribulin的患者总生存期均显著改善。治疗后出现的不良事件在接受eribulin的226例患者中发生224例（99%），在接受达卡巴嗪的224例患者中发生218例（97％）。3级以上不良事件发生在接受eribulin的患者比那些接受达卡巴嗪的患者更常见。研究方法：年龄在18岁或以上的之前接受过两次系统的治疗方案（含蒽环类）的中间级或高级别脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。随机分配（1:1）患者接受eribulin甲磺酸（第1和8天静脉注射1.4mg/m2）或达卡巴嗪（850mg/m2，1000mg/m2，或1200mg/m2静脉注射，第1天），每21天一次直到疾病进展olaratumab联合阿霉素可显著改善晚期或转移性软组织肉瘤患者的无进展生存期阿霉素是目前治疗转移性软组织肉瘤的标准疗法，中位总生存期为12–16个月，但是很少有新的治疗方法或化疗联合方法可改善这些不良结局。本研究中，使用olaratumab联合阿霉素治疗进展型软组织肉瘤达到了预定义的无进展生存期这一主要终点，且显著提高中位生存期至11.8个月，表明olaratumab联合阿霉素治疗或为软组织肉瘤的治疗提供一个新的方法。结果：olaratumab联合阿霉素治疗的中位总生存期为26.5个月，仅阿霉素治疗的中位总生存期为14.7个月。Olaratumab的血药浓度在3个周期的给药期间达到稳定，平均最高和最低浓度变化范围分别为419μg/mL到487μg/mL和123μg/mL到156μg/mL不良反应：与仅阿霉素治疗相比，olaratumab联合阿霉素治疗的不良反应发生率更高，包括中性粒细胞减少，黏膜炎，恶心，呕吐和腹泻。发热性嗜中性球减少症的等级≥3，两组结果类似。方案：纳入的患者年龄均≥18岁，组织学确诊为局部晚期或转移性软组织肉瘤，未使用过蒽环类抗生素治疗，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态为0-2，且可通过肿瘤组织免疫组化来确定PDGFRα的表达。在研究的Ⅱ期阶