抗血小板药物的安全性及消化道损伤的防治策略

抗血小板药物的安全性及消化道损伤的防治策略瑞安市中医院2011-12-3背景2009年中国卫生统计提要心脑血管疾病是我国首位死亡原因08年我国疾病死亡病因疾病死亡率构成比（%）50403020100城市农村心脏病脑血管病斑块破裂血小板黏附,聚集血小板激活凝血级联激活部分闭塞性动脉血栓形成&UA微小血栓栓塞&Non-STEMI完全性动脉血栓栓塞&STEMIAdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.抗血小板药物对动脉粥样硬化性血栓事件的一级、二级预防`一级预防二级预防稳定阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代ACS/PCI阿司匹林+氯吡格雷PCI阿司匹林+GP，阿司匹林+氯吡格雷+GPPAD卒中/TIA阿司匹林+缓释潘生丁氯吡格雷急性期CAD阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷（多种危险因素）（确诊的血栓性疾病）西洛他唑缓解症状目前小剂量阿司匹林（75~325mg）广泛用于冠心病、脑血管病和外周动脉疾病的治疗。尤其对ACS和DES的患者更强调双抗治疗（阿司匹林+氯吡格雷）目前美国约有5000万患者服用阿司匹林，PCI术后接受双抗的患者120万。国内尚缺乏小剂量阿司匹林使用情况的大规模流行病学调查资料，因PCI而需要双抗的患者2005年登记数量为10万，2008年约为16万。血小板的生理功能1.血小板的功能主要是促进止血和加速凝血，同时血小板还有维护毛细血管壁完整性的功能。血小板在止血和凝血过程中，具有形成血栓，堵塞创口，释放与凝血有关的各种因子等功能。2.因此，发生出血是抗血小板药物的副作用。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2~4倍。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤。荟萃分析14项随机对照研究显示:阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关。阿司匹林每治疗1000例患者：严重血管事件减少呕血获益190.2‰抗血小板药物存在消化道出血2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.0123456UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血抗血小板药物致消化道损伤的机制有三种药物能抑制血小板，它们各有不同的作用机制。1.1阿斯匹林1.2ADP受体拮抗剂氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷1.3糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂替罗非班、阿西单抗、依替巴肽阿司匹林抗栓作用机理内皮细胞血小板膜磷脂A磷脂酶A2花生四烯酸环氧合酶cox阿司匹林抑制×前列腺素H2血小板内TAX2合成酶TAX2内皮细胞含有前列环素（PGI2）合成酶PGI2活化血小板抗血小板和舒张血管抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理作用于胃黏膜的磷脂层破坏胃粘膜疏水保护屏障，胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放阿司匹林的血浆半衰期是15～20分钟，在进入体循环前被快速分解为水杨酸和乙酰基。阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制。血小板没有细胞核不能重新合成酶，血小板的COX一旦失活就不能重新生成，因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成内皮细胞是有核细胞，cox可不断再生，失去活性可在数小时内重新合成，被阿司匹林抑制后能完全恢复。阿司匹林大剂量高频率给药将抑制内皮细胞的COX再生，影响前列环素合成，进而导致胃黏膜受损，增加出血。氯吡格雷不良反应的机理抑制ADP受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子。从而阻碍了新生血管生成，妨碍胃溃疡的愈合，包括小溃疡（胃糜烂、药物、Hp所致）的愈合。﹡血小板抑制程度为50%.氯吡格雷普拉格雷替卡格雷分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受体抑制剂可逆性不可逆不可逆可逆激活药物前体，受代谢限制前体，不受代谢限制活性药物起效时间﹡2~4小时30min30min作用持续时间3~10天5~10天3~4天大手术前停用时间5天7天5天表1P2Y12受体抑制剂抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤常见。1．常见症状：可出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。2．常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠膜样狭窄等。3.阿司匹林所致溃疡的特点：有用药史；老年女性多；多为无痛性；胃溃疡较十二指肠溃疡更多见；易发生出血穿孔。抗血小板药物所致消化道损伤的特点1.发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的高发阶段，3个月达高峰。2.与剂型的关系：尽管肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用明显降低，但还没有临床证据表明应用泡腾片或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险。3.阿司匹林出血呈剂量相关：Serebruany等[37]对31项RCT研究的192036例阿司匹林使用者的荟萃分析表明，全身各系统总的出血事件的发生率为：⑴阿司匹林100mg/d时，3.72%（95%CI：3.1%-3.7%）⑵阿司匹林100-200mg/d时，11.31%（95%CI：8.9%-13.2%）⑶阿司匹林200mg/d时，9.8%（95%CI：7.2%-10.8%）三者比较差异有统计学意义，P0.001因此，建议阿司匹林长期使用时的最佳剂量为75~100mg／d。4．与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越高，危险越大，而抗血小板药物治疗又以老年人居多，且疗效肯定，因此在使用时应权衡利弊。使用小剂量阿司匹林(75mg／d)的患者消化性溃疡穿孔的发生率：≤65岁者为1．1％；65岁者为10．7％。5．与幽门螺杆菌(Helicobacterpriori，Hp)感染的关系：Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。Yeomans等151对187例服用阿司匹林(75—325mg／d)患者的研究表明，Hp感染者发生十二指肠溃疡的OR值为18．5，发生胃溃疡的OR值为2．3，提示Hp感染显著增加服用阿司匹林患者发生十二指肠溃疡的危险性。因此，在开始长期抗血小板治疗之前，如有条件建议患者应检测并根除Hp。6.联合用药可显著增加消化道出血的危险:1.81.11.91.85.37.4012345678阿司匹林氯吡格雷双嘧达莫VKA阿司匹林+VKA阿司匹林+氯吡格雷BMJ,2006.333:726.发生上消化道出血的0R值长期抗血小板治疗患者消化道损伤的筛查与预防溃疡并发症病史溃疡病（非出血性）病史消化道出血双重抗血小板治疗同时接受抗凝治疗降低胃肠道出血的流程图需要抗血小板治疗评估消化道危险因素检测幽门螺杆菌，若有感染需治疗PPI、胃粘膜保护剂1种以上危险因素：年龄≥60岁使用皮质类固醇消化不良或胃食管反流症状PPI、胃粘膜保护剂是是是否规范消化道高风险人群，抗血小板治疗流程预防抗血小板药物消化道不良反应1．识别高危人群：对于65岁以上的老年人，尤其应用双重抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100mg／d，急性期抗血小板药物的首次负荷剂量可酌情降低。此外，危险因素还包括：Hp感染，吸烟和饮酒，合并应用NSAIDs或糖皮质激素，联合多种抗血小板或抗凝药，联合应用螺内酯、抗抑郁药物。2.掌握适应症——10年心血管病风险6%-10%人群。3.尽量减少抗血小板药物联合应用时间——抗血栓药物的联合应用必须有明确的适应证，且应同时给予质子泵抑制剂(PPI)。长期联合口服抗凝药物华法林与抗血小板药物阿司匹林和(或)氯吡格雷时，应将抗血栓药物剂量调整至最低有效剂域，即阿司匹林75—100ms／d，氯吡格雷75mg／d，国际标准化比率(1NR)目标值在2．0左右，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金属支架。4.Hp检测——有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行，对于阳性患者给予治疗根除。目前推荐的筛查方法为UBT，检查前需要停用抗生素及铋剂至少4周，禁食6h，停用PPI至少7d。AmJGastroenterol2007;102:507–51510.5保护风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析阿司匹林100–300mg/d组Cases:N=372Controls:N=38110.5保护风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐所有NA-NSAIDs病例Cases:N=657Controls:N=5115.PPI是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物.抗血小板药物消化道损伤的处理发生消化道损伤时，是否停用抗血小板药物需要根据消化道损伤的危险和心脑血管疾病的危险进行个体化评价：如果患者仅表现为消化不良的症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药和胃黏膜保护剂；如患者发生活动性出血，常常需要停用抗血小板药物直到溃疡愈合。但某些患者停用抗血小板药物会增加血栓事件的风险，如ACS和近期行PCI的患者。1．停用抗血小板药物：此外，出血及出血导致的血流动力学异常也会增加血栓的危险。患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量。对于心脑管事件高危患者，建议不停用阿司匹林，而氯吡格雷至少停用5d。但是对于ACS、植入裸金属支架6个月内、药物涂层支架1个年内的患者，建议继续双重抗血小板治疗。严重出血威胁生命时可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。一项小规模研究发现：阿司匹林导致的消化道出血在经过内镜下止血和PPI治疗24h后，继续使用阿司匹林组的总死亡率明显低，停药组患者心脑血管事件明显增加，继续用药物组再出血的危险稍高。在严密的监测下，至少观24h，如没有发生再出血，可重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药，同时要密切监测溃疡出血复发的可能。抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识对植入支架后患者的建议多种抗血小板联用发生严重出血轻微出血严重出血危及生命持续消化道出血考虑减少药物种类和剂量继续双抗治疗停用所有抗凝和抗血小板药物中华内科杂志2009年7月第48卷第7期2009年《抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识》推荐：2.替代治疗：阿司匹林------氯吡格雷既往指南建议2004年ACC/AHA指南：对复发性溃疡出血风险高的患者无特殊建议对于阿司匹林胃肠道不能耐受的ACS患者，建议选用氯吡格雷替代治疗。-----2007ACC/AHA指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据-----CAPRIE研究CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究00.20.40.60.811.2事件发生率（%）主要胃肠道出血因胃肠道出血住院治疗的病例氯吡格雷组阿司匹林组0.52%0.72%0.7%1.1%P0.01P=0.012Lancet1996;348:1329–39N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;4:860–86502468101214阿司匹林+PPI氯吡格雷复方性溃疡累积发生率（%）阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为013.6%P=0.00190170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。随访时间：52周3．消化道损伤的治疗：PPI：奥美拉唑，20mg/次，1～2次/d；潘妥拉唑、埃索美拉唑。H2RA：法莫替丁，20mg/次，2次/d；雷尼替丁，150mg/次，1/d。