2017.9药物与横纹肌溶解

药物与横纹肌溶解主要内容•横纹肌溶解定义•药物导致肌病的原因•有直接肌毒性的药物•他汀一、横纹肌溶解横纹肌是什么横纹肌溶解是什么•横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)是指各种原因引起的横纹肌(骨骼肌)细胞受损、溶解，从而使细胞膜的完整性发生改变，肌细胞内容物（包括钾、磷酸盐、肌红蛋白、肌酸激酶和尿酸）释放进入细胞外液及血液循环，并可致死的一组临床综合征。•该综合征可出现局部及全身症状，可能发生早期或晚期并发症。美国国内统计RM年发病率约为2/10000人总体死亡率5%横纹肌溶解-临床表现•触诊肌肉有“注水感”。•因本病大约30%会出现急性肾衰竭，当急性肾衰竭病情较重时，可见少尿、无尿及其他氮质血症的表现。肌痛乏力深色尿横纹肌溶解-病因横纹肌溶解外力摄入其他挤压肌肉过度活动（包括癫痫）创伤（电击、烧伤）药物毒品酒精体温过高感染结缔组织病遗传因素（代谢障碍）电解质/内分泌异常获得性病因就有190余种，遗传性相关的病因40余种。地震、战争、新兵训练病因引起细胞破坏的机制挤压、创伤、剧烈运动或肌肉活动过度、电击直接损伤肌细胞膜血管闭塞、受压、休克、高热及各种原因所致的肌细胞缺血缺氧肌细胞ATP耗竭，进而影响Na+-K+-ATP酶和Ca++-Na+的交换低血钾、低血钠等电解质紊乱影响Na+-K+泵的功能细胞外钙离子进入细胞内，细胞内钙离子浓度升高。细胞内钙超载对肌动蛋白和肌球蛋白产生病理性影响,激活细胞内蛋白酶，引起肌肉破坏和肌纤维坏死。共同通路横纹肌溶解-机制主要表现为血清肌酸激酶、肌红蛋白、尿酸、钾和磷增高，影响内环境的稳定，导致急性肾衰竭严重患者可出现昏迷、弥漫性血管内凝血(DIC)、肝损害、呼吸窘迫综合征、循环衰竭等多器官功能障碍，甚至死亡任何原因所致的横纹肌溶解肌细胞内的物质进入细胞外液和血循环一系列病理生理学变化横纹肌溶解-机制大量骨骼肌细胞破坏肌红蛋白经肾小球滤过，肾小管内浓度升高肌细胞内肌红蛋白入血分解为亚铁血红素和珠蛋白尿液酸性环境下诱发氧自由基形成小管上皮细胞脂质过氧化损伤清除血管舒张因子NO小管缺血性损伤急性肾衰竭形成管型阻塞肾小管管腔内压力增高肾小球滤过受阻横纹肌溶解-机制横纹肌溶解-治疗•对横纹肌溶解症的早期诊断和干预是防止晚期并发症的关键。•核心——去除诱因，保护肾功能•预防急性肾小管坏死：①及时、积极地补液、充分水化；②碱化尿液；③应用抗氧化剂保护肾小管细胞；④血液透析或血液滤过：若已发生急性肾衰则可能需要肾替代治疗直至肾功能恢复。•处理并发症。二、药物导致肌病的原因药物导致肌病的原因•药物引起的肌病是肌肉疾病最常见的原因之一。•它的范围从轻度肌痛或乏力到急性肾功能衰竭、慢性肌病无力及大规模横纹肌溶解症。药物导致肌病的原因药物直接的肌毒性诱导免疫性肌病综合机制间接肌肉损伤间接的肌肉毒性•药物引起的的激动状态，如震颤瞻望、癫痫、张力障碍，以及可卡因引起的过热可能会引起肌肉能量需求过量。•药物导致昏迷后的肌肉压迫缺血。•药物性低血钾（如利尿剂）•有时是综合的机理，例如狂欢酗酒引起的横纹肌溶剂可能与低钾、低磷、昏迷、激动以及直接的肌肉毒性有关。三、直接引起肌毒性的药物具有肌毒性的药物降脂药糖皮质激素秋水仙碱抗精神病药可卡因酒精其他（抗疟药、化疗药、逆转录酶抑制剂）酒精•急性疾病——通常发生在大量酗酒之后。更常见于空腹酗酒。发病机制可能涉及酒精或其代谢产物对肌肉细胞代谢的影响，以及对细胞膜结构和功能的影响，从而影响了水和离子的跨膜通透性。酒精•慢性肌病——表现为弥漫性的，通常是近端的肌肉无力，持续数周至数月。弥漫性肌肉萎缩是常见的。CK和其他肌肉酶通常是正常或仅轻度升高。通常不会发生肾衰。•机制不完全清楚——酒精或其代谢产物对骨骼肌和心肌的直接毒性作用，慢性营养不良，慢性废用和慢性电解质异常。•终生累积剂量超过13kg/kg体重，超过一半出现慢性肌病糖皮质激素•可能与短期肠外、大剂量给药有关•糖皮质激素对骨骼肌的分解代谢有直接的影响。可能与糖皮质激素受体的激活有关。糖皮质激素•引起肌无力的治疗剂量和疗程有很大的个体差异。一般来说：•10mg/d时不太会引起肌无力•40-60mg/kg时，可能在2周内引起肌无力，当使用超过1个月时多数会出现不同程度的肌无力•激素减量后通常3-4周肌力可开始恢复，停药后几乎所有患者都可痊愈。可卡因•通常在用药后数小时内发生，症状为肌痛。•机制1：引起神经系统兴奋，动脉血管严重收缩导致骨骼肌缺血或梗死。•机制2：抑制儿茶酚胺再摄取，使肌肉细胞内钙离子浓度升高，最终引起肌细胞损伤和横纹肌溶解。•静脉注射时更常见。抗精神病药•精神病药物——引起恶性综合征，症状为高热、肌肉强直，可能有CK升高或肌红蛋白尿。•尤其是高效价低剂量的抗精神病药物，其中以氟哌啶醇居多•肌注及静脉注射时更易于发生•多发生在用药1周以内秋水仙碱•神经肌病，可发生在急性大剂量应用和长期维持剂量用药时•表现：近端肌无力，CK升高10-20倍•可能机制：可能与秋水仙碱对微管功能的影响有关，导致外周神经轴突运输受损和改变了细胞内溶酶体正常运动所必需的肌肉细胞骨架•危险因素：慢性肾病、CYP3A4酶抑制剂秋水仙碱•停药后几天~几周肌无力和CK水平可恢复正常，神经损伤的恢复要缓慢一些。抗疟药•抗疟药引起的神经肌病和心肌病以氯喹最常见，也有羟氯喹、阿莫地喹的报道。•引起肌病似乎与用药时间、剂量关系不大。•机制：药物在溶酶体中蓄积，从而抑制溶酶体酶，使溶酶体中磷脂和糖原累积。•停药数月后，乏力、神经功能损伤、心力衰竭等症状会缓解。逆转录酶抑制剂•齐多夫定等核苷类逆转录酶抑制剂可导致线粒体肌病•肌酶升高、乏力•停药后通常可改善化疗药•导致的急性肌病通常与先前暴露于辐射的部位有关•主要局限于皮肤•吉西他滨等通常会涉及肌肉损伤，也可能使没暴露于辐射的患者发生急性肌病。四、药物导致免疫介导性肌病药物导致免疫介导性肌病•肿瘤坏死因子抑制剂•α-干扰素•伊匹单抗•他汀（也与免疫介导的坏死性肌病有关）•青霉胺青霉胺•与一些自身免疫性疾病相关，包括：系统性红斑狼疮、肾炎综合征、重症肌无力及炎性肌病•与治疗剂量和疗程没有明显关系•表现：对称性近端肌无力，皮肌炎皮疹，肌酶升高，肌电图、活检等。•停药且用大剂量糖皮质激素后，肌无力、肌酶可在数周至数月恢复正常。用于肝豆状核变性、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病五、他汀他汀•机制•流行病学•危险因素•药物相互作用•临床特征及诊断•监护及处理•预防他汀相关肌肉不良事件分级•肌痛——包括钝痛、酸痛、僵硬、压痛、痛性痉挛，而CK正常。•肌病——肌无力（并非由疼痛引起），伴或不伴CK升高。•肌炎——肌肉炎症•肌坏死——同基线水平或者正常上限相比肌酶升高–CK升高3-10倍–CK升高10-50倍–CK升高50倍•横纹肌溶解——肌坏死伴随肌红蛋白尿或急性肾衰（血肌酐至少增加0.5mg/dl即44μmol/𝐿）——2014年美国国家脂质协会他汀类药物肌肉安全性工作组他汀-机制•辅酶Q10•一些研究发现他汀类药物能够降低骨骼肌和血浆中的辅酶Q浓度，而辅酶Q10的合成对肌肉细胞能量代谢有重要作用。•长期服用辛伐他汀治疗（10〜40mg/d12个月）可减少骨骼肌辅酶Q含量，降低线粒体氧化磷酸化能力。他汀-机制•其他：•高剂量他汀类药物使患者骨骼肌中植物甾醇水平升高，尤其是谷甾醇增加了约50％，导致脂肪合成减少和β氧化增加，洛伐他汀会增加脂肪酸氧化（FAO）。•肌肉特异性泛素蛋白连接酶Atrogin-1，可能在他汀类药物毒性中起重要作用。洛伐他汀诱导Atrogin-1在他汀类肌病和几种体外模型中的表达。他汀-流行病学•阿托伐他汀每天80mg治疗患者的肌痛发生率高于安慰剂（9.3％vs4.6％）•用阿托伐他汀，普伐他汀或辛伐他汀单药治疗的患者，横纹肌溶解患者平均住院率为0.44/10,000/患者年，普伐他汀风险似乎较低。西立伐他汀单药治疗的发生率较高（每万名患者年为5.34）。他汀-临床表现•2/3出现肌病的时间在6个月内，但在治疗期间任何时候都可能发生•停药后58%的人在一个月内症状缓解，93%的人在6个月内症状缓解他汀-监测•在开始他汀治疗前，建议测量CK基线•不建议常规监测血清肌酸激酶（CK）水平•应告知使用他汀的患者警惕肌痛、乏力等症状•除横纹肌溶解需要治疗外，其他肌病不需要特殊治疗。他汀-处理（无横纹肌溶解）•CK水平大于10倍正常上限时应停药•大量饮水以促进肌红蛋白排泄•当症状和CK恢复正常后，建议：–评估相互作用，重新启动他汀治疗（可选择较少相互作用的他汀）–评估维生素D水平和甲状腺功能是否减退，若有则先纠正；若无上述异常，选择普伐他汀或氟伐他汀治疗–若切换他汀治疗不成功，则减少剂量或隔日给药。–密切监测他汀-处理（有横纹肌溶解）•总体上，出现过他汀引起的横纹肌溶解的患者，不应再使用他汀治疗。•某些情况，因其他急性可逆事件导致的横纹肌溶解（如未发现的甲状腺功能减退、急性肾功能衰竭、胆道梗阻、药物相互作用），可考虑重新尝试他汀治疗。他汀-处理•关于辅酶Q10•有报道使用30-250mg/d•没有足够证据支持服用辅酶Q10能改善或预防他汀类药物相关的肌病。他汀-危险因素•肌炎的发生与较高的剂量有关•已存在的神经肌病•甲状腺功能减退、急慢性肾功能衰竭、梗阻性肝病•遗传因素——转运蛋白的表达他汀-危险因素•运动——不需要避免运动，建议逐步增强训练强度，减少突然的剧烈运动。马拉松、老年跑步者更容易出现CK升高，但属于亚临床，不需要停用他汀。•种族（中国肌病发生率高于欧洲）•其他病人因素包括高龄（大于80岁）、虚弱、女性、身体框架小他汀-危险因素•药物协同作用（糖皮质激素、秋水仙碱、达托霉素，齐多夫定）•药物相互作用：•氟伐他汀、普伐他汀的风险似乎较低•亲水性强的他汀对肌肉影响似乎较小（瑞舒伐、普伐他汀）CYP3A4（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）CYP2C9（氟伐他汀）非CYP450（瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀）他汀-相互作用CYP3A4•强抑制剂：克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韦等•钙通道阻滞剂：地尔硫卓、维拉帕米、氨氯地平•葡萄柚不太会增加相互作用和肌损伤风险≤240ml葡萄柚汁or≤半个葡萄柚他汀-相互作用•夫西地酸——增加辛伐他汀、阿托伐他汀浓度（抑制葡糖醛酸化，葡糖醛酸为亲脂性他汀类药物肾排泄的重要途径）•环孢素——抑制CYP3A4、2C9、有机阴离子转运蛋白(OATP)——影响肝脏对氟伐、瑞舒伐、匹伐他汀的摄取，因此联用时氟伐他汀最大剂量40mg/d，瑞舒伐、匹伐他汀避免联用。他汀-相互作用•烟酸–合用时肌病风险轻微增加，不常见，中国患者中报道的多。–谨慎合用，避免与辛伐他汀合用•贝特–吉非罗齐增加他汀药物浓度，增加肌毒性；–非诺贝特不影响他汀浓度，与他汀合用未观察到肌肉不良事件增加。番外篇横纹肌与小龙虾不得不说的故事2010年南京小龙虾事件2010年8月，南京23例横纹肌溶解确诊与食用龙虾及其食用量有关(一起进餐未吃龙虾或吃得较少的人没有发病)，但致病因素、发病原因不明。与国际上有报道的HAFF病(哈夫病)基本一致。而所谓哈夫病，其实就是国际上对人在食用水产品后24小时内出现的不明原因的横纹肌溶解症的一个通称。可能原因•洗虾粉——草酸？•寄生虫？•污染物——重金属等？•美国怀疑耐热性毒素？•个体差异，易感人群？国家疾控中心等单位的专家还对南京市场的小龙虾以及患者的血液、尿液进行了采样，筛查了900多种有关化学物质，并未发现已知的可致横纹肌溶解的化学物质。专家怀疑小龙虾等水产品中可能含有导致横纹肌溶解症的未知毒素。2016年南京首推“龙虾险”•2016年8月18日，南京向店家推出小龙虾保险•食用小龙虾12小时以内发生的横纹肌溶解。•需要保存的单据包括：印有小龙虾消费的就餐票据；医院挂号单，横纹肌溶解症诊断报告；医疗费用清单和发票。小龙虾-横纹肌溶解注意事项•食用小龙虾时切不可过量•在食用小龙虾期间，应该注意避免其他的可能引起横纹肌溶解的危险因素，例如大量饮酒、过量运