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抗高血压药物的合理应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在治疗高血压中的应用是否所有的ACEI类药物都是一样的呢?ACEI是目前临床上使用很广泛的一类抗高血压的药物,并且国内外有很多有关ACEI治疗高血压的临床研究,人们对ACEI在治疗高血压或其它心血管疾病中重要作用的认识也不断提高,下面就ACEI在治疗高血压中的应用作简要的概述。不同类别的ACEI有结构和药理学差异目前开发出的ACEI,根据ACE上锌离子配体(巯基、羧基、磷酰基)的不同,可以分为三大类。分子结构的不同会影响其药代动力学特点如组织分布和清除方式,从而对各种器官功能产生不同的作用。而各种ACEI的组织亲和力不同,会导致不同的临床疗效。表ACEI分类ACEI的双系统保护发挥降压和靶器官保护作用ACEI发挥降低血压的主要作用机制是显著降低循环中的AII水平,从而消除AII对血管的直接收缩。不同的ACEI抑制血管壁和多种组织(如脑、心脏、肾)中ACE活性显著不同,组织亲和力的ACEI因其对ACE抑制力强,进而能更好地改善血管内皮功能,保护靶器官。ACEI同时作用于RAS和激肽释放酶-激肽系统(KKS),发挥双系统保护作用ACEI的双系统保护作用除了通过减轻血管收缩之外,ACEI可能通过以下机制发挥抗高血压作用:1.减少醛固酮分泌,从而促进钠排泄或至少减轻血压降低时的反应性肾钠潴留。2.增加11β羟类固醇脱氢酶-2的活性,从而防止非选择性盐皮质激素受体与氢化可的松结合而增加肾钠排泄。3.抑制血管扩张后的交感神经系统激活。4.抑制内源性内皮素的分泌5.改善内皮功能失调ACEI组织亲和力与内皮功能保护作用一项对内皮功能与心血管事件关系进行的研究,通过五年随访,发现内皮功能正常的病人预后要好于内皮功能不良的病人,内皮功能正常的病人需要冠脉造影,PCI的比例为7%,而内皮功能不良的病人为37%,需要CABG的比例分别为0%和15%,具有极显著性差异。同时心梗的发生率分别为11%和20%。研究者认为,内皮功能不良是心血管事件的独立预测因子,而血流介导的血管扩张(FMD)可用来预测长期心血管事件的危险性。在另一项研究中,Heitzer等也证明了内皮功能和氧化应激可预测CAD病人的危险性。在4.5年的随访中发现,对乙酰胆碱反应差(内皮功能不良),心血管事件发生率高,但VitC可使预后得到改善。研究者认为,乙酰胆碱诱导的血管扩张,VitC的疗效,年龄可作为心血管事件的独立预测因子。ACEI可同时干预RAS和KKS系统,增加缓激肽和Ang-(1-7),拮抗AngⅡ的不良作用,改善内皮功能,减少氧化应激反应,保护靶器官。在一项ACEI与其他降压药在高血压病人对内皮功能作用的比较研究中发现,仅有ACEI能显著改善内皮功能,其他治疗组钙拮抗剂,β阻滞剂,利尿剂均与未治疗组无显著性差异。Dzau等认为组织RAS在心血管及肾脏疾病的发生发展中具有重要的作用。对组织RAS的阻断是ACEI作用的主要方面。不同ACEI对组织ACE的结合能力是不同的,ACEI的疗效与其同组织ACE的亲和力有关,与组织ACE亲和力越高的ACEI,对组织ACE的阻断越完全,疗效越好。各种ACEI之间也是有区别的,选择组织亲和力高的ACEI制剂能获得更好的临床疗效。在所有的ACEI中,羧基ACEI的组织亲和力较高,其中喹那普利、贝拉普利?的亲和力最高;而巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低。各种ACEI对组织KKS亲和力的排序与对组织RAS的亲和力完全相同,贝拉普利=喹那普利雷米普利培哚普利福辛普利卡托普利。Horning等的研究证明:高组织KKS亲和力的喹那普利能更好地提高缓激肽(BK)的生物利用度,增加NO、前列环素和EDHF的释放,优于低组织KKS亲和力的依那普利。高组织亲和力的ACEI对内皮功能的改善作用更强,如贝拉普利已在中国广泛应用了十多年,是国内可选用的ACEI中组织亲和力最高的ACEI。ACEI是唯一拥有全部6项强适应证的药物。这一理论得到了多项临床试验的证实,例如BANFF试验ACEI在高血压治疗中具有重要地位大量临床试验结果证实ACEI可作为高血压治疗的一线治疗药物,对于具有合并症的高血压患者,JNC7(美国高血压预防、检测、评价和治疗全国联合委员会第7次报告)根据循证医学的证据,为六大类抗高血压药物推荐了强适应证,见下表。强适应证利尿剂β受体阻滞剂ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂临床试验依据心力衰竭■■■■■ACC/AHA心衰指南,MERIT-HF,COPERNICUS,CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT,RALES心肌梗死后■■■ACC/AHA心梗后指南,BHAT,SAVE,Capricorn,EPHESUS冠心病危险因素■■■■ALLHAT,HOPE,ANBP2,LIFE,CONVINCE糖尿病■■■■■NKF-ADA指南,UKPDS,ALLHAT慢性肾病■■NKF指南,Captopril试验,RENAAL,IDNT,REIN,AASK预防中风复发■■PROGRES缺血性心脏病:是高血压靶器官损害的最常见形式。急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛或心肌梗死)的患者首选ACEI,需要时可加用其他药物控制血压。心肌梗死后患者使用ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂获益最大。JNC6之后发表的HOPE研究(NEnglJMed2000)的结果,确定了ACEI在对冠心病高危人群预防干预中的重要作用。2003年发表的EUROPA研究结果进一步证明高亲和力ACEI对于低危的冠心病患者同样具有显著的益处。在得到了众多理论与实践证实的基础之上,众多权威指南对ACEI的应用作出了推荐:•ACC/AHA2001年冠心病二级预防指南药物治疗:ACEI可用于所有心肌梗死后病人•ACC/AHA2002年稳定性心绞痛治疗指南指出:ACEI可用于所有的冠心病患者(同时伴糖尿病和/或左室功能不全)•2003年美国药物预防心肌缺血患者心肌梗死和死亡的建议:ACEI用于合并左室收缩功能障碍的冠心病患者;ACEI用于冠心病或其他血管疾病患者;ACEI用于治疗所有可疑心肌梗死史患者,并应及早用于高危稳定心绞痛患者(既往心肌梗死史,KillipII级);患冠心病或其他血管疾病的患者长期应用ACEI。•2004年美国内科医师学院《慢性稳定性心绞痛诊疗指南》:ACEI常规应用于慢性稳定性心绞痛患者,以预防心肌梗死或死亡并减轻症状。心力衰竭:严格控制血压和胆固醇是高危HF患者的主要预防措施。心室功能不全却无症状的的患者,推荐使用ACEI和β受体阻滞剂。有症状的心功能不全患者或终末期心脏病患者推荐使用ACEI。应重视ACEI与其他类别抗高血压药物的联合应用,固定剂量的复方制剂有利于提高病人的依从性。糖尿病高血压:对于糖尿病患者ACEI具有降低高血压,保护靶器官,改善胰岛素抵抗,改善动脉粥样硬化的作用。2003美国糖尿病学会(ADA)《糖尿病患者治疗标准》立场声明:ACEI、β受体阻滞剂和利尿剂已被反复证明:对降低单纯高血压患者的心血管疾病(CVD)事件和中风尤其有益,因此初始治疗时应优先选用上述药物;对于1型糖尿病患者,无论其是否伴有高血压,无论蛋白尿多少,ACEI均能延缓肾病进程(A类证据);对于2型糖尿病患者,伴高血压或微量蛋白尿,ACEI可延缓大量蛋白尿的发生(A类证据)。慢性肾脏疾病:慢性肾脏疾病的患者定义为(1)GFR60mL/min/per1.73m2(相应的肌酐水平男性1.5mg/dL[132.6μmol/L],女性1.3mg/dL[114.9μmol/L]);(2)蛋白尿(300mg/d或每克肌苷内白蛋白大于200mg)。慢性肾病的治疗目标是延缓肾功能损害,预防CVD。这些患者中大多数有高血压,应严格控制血压,且通常需用3种或更多的药物来达到血压<130/80mmHg的目标。已证实ACEI有利于控制糖尿病和非糖尿病性肾病的进展。使用ACEI仅可使血肌苷水平较基线值升高35%,但除非有高钾血症出现,否则不是停药的指征。存在严重肾病(GFR<30mL/minper1.73m2,相应的血肌酐水平为2.5-3.0mg/dL[221-265μmol/L时],须增加袢利尿剂的剂量并联合应用其他类药物。脑血管病:在急性中风时,迅速降压的风险和益处尚不清楚。在病人情况稳定或好转前,应把血压控制在中间水平(大约160/100mmHg)。ACEI和噻嗪类利尿剂联合应用可降低中风复发率。ACEI临床应用相关问题解析副作用与禁忌证1.副作用•咳嗽•低血压•肾功能恶化•血管神经性水肿•高血钾•皮肤反应•中性粒细胞减少2.禁忌症或慎用•妊娠(禁用)•严重肾功能衰竭[肌酐2.5-3.0mg/dl(220-265μmol/L)]•高血钾•双侧肾动脉狭窄•低血压•严重主动脉狭窄或梗阻性心肌病ACEI用于长期治疗性高血压的基本优势1.可用于治疗轻、中度高血压,即使血浆肾素水平不高的老年患者亦可奏效。2.除部分病人可出现干咳不良反应外,耐受性良好,不影响病人生活质量。3.不影响血糖、血尿酸、血胆固醇水平,且可减少新发糖尿病人数。4.对消退左室肥厚、预防心衰的效果优于其他降压药。5.可延缓与逆转高血压引起的肾损害。6.服药期间控制钠盐摄入可增强降压效果。临床应用ACEI治疗慢性高血压的7点注意事项1)坚持治疗性生活方式改变,控制心血管危险因素2)选用药物要根据个体化原则3)注意最大降压作用出现的时间4)多数轻-中度高血压患者需联合用药5)不同ACEI制剂之间也有区别6)合并靶器官损害者需给予较大剂量ACEI治疗7)注意可能出现的不良反应
本文标题:抗高血压药物的合理应用
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