拟抗胆碱药

1Doyoulikeeatingmushrooms?2DUMBLESDiarrheaandDecreasedbloodpressureUrinationMiosisBronchoconstrictionExcitationofskeletalmuscleLacrimationSalivationandSweatingDeath3拟胆碱药胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药4M、N胆碱受体激动药M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药胆碱受体激动药5药理作用—静脉注射小剂量乙酰胆碱，产生兴奋胆碱能神经节后纤维的作用（M样作用）：心率减慢、血管舒张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔括约肌收缩、腺体分泌增加。—剂量稍大，产生相当于全部自主神经节兴奋时所产生的作用（NN受体），包括交感神经和副交感神经节后纤维的兴奋；兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾上腺素。M、N胆碱受体激动药—乙酰胆碱（ACh）6药理作用－N样作用—大剂量乙酰胆碱作用下，全部神经节兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高—过大剂量可使神经节由兴奋转入抑制。—激动NM受体:使骨骼肌收缩。剂量较大时，可出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。M、N胆碱受体激动药—乙酰胆碱（ACh）7药理作用－中枢作用—中枢神经存在胆碱能神经元，释放Ach。大脑M受体较丰富，脊髓N受体为主。—可增进学习记忆行为。—Ach不易透过血脑屏障，故外源性Ach无明显中枢作用。M、N胆碱受体激动药—乙酰胆碱（ACh）8稳定作用时间长对膀胱和胃肠平滑肌作用强仅限于眼科应用M、N胆碱受体激动药—卡巴胆碱（carbacholine）9药理作用能选择性地激动M胆碱受体，产生M样作用，对眼和腺体的作用最明显—眼滴眼后可引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用。M胆碱受体激动药—毛果芸香碱（pilocarpine）10Structuresoftheeye1112调节痉挛：毛果芸香碱兴奋M受体，环状肌向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，从而使远距离物体不能成像在视网膜上。这种看近物清楚、看远物模糊的作用，称为调节痉挛。M胆碱受体激动药—毛果芸香碱（pilocarpine）13药理作用—腺体10～15mg皮下注射可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加—平滑肌激动消化道和呼吸道平滑肌M受体M胆碱受体激动药—毛果芸香碱（pilocarpine）14临床应用：主要用于眼科，不做全身应用。—青光眼使前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼内压下降－治疗闭角型青光眼；收缩睫状肌，牵拉小梁网，使其间隙扩大，房水回流通畅，眼内压下降－治疗开角型青光眼。—虹膜炎缩瞳M胆碱受体激动药—毛果芸香碱（pilocarpine）15烟碱（nicotine）：对NN、NM受体及中枢神经系统均有作用。小剂量激动受体，大剂量阻断受体。N胆碱受体激动药16真性胆碱酯酶也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。胆碱酯酶抑制剂17乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点AchE基本单位为四聚体，由分子量为80000的等量亚单位组成，每一个亚单位均含有一个活性中心活性中心有两个能与Ach结合的部位—阴离子部位可能是由谷氨酸残基上的羟基构成—酯解部位含有一个由丝氨酸残基的羟基构成的酸性作用位点和一个由组氨酸残基上的咪唑基构成的碱性作用位点—二者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合18乙酰胆碱CH2CH2C-O-CH3N+CH3CH3CH3O19乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程20抗胆碱酯酶药与胆碱酯酶的亲和力比Ach大，结合物分解慢或不易分解，从而抑制胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：—易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明）—难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）胆碱酯酶抑制剂21理化性质：季胺类，脂溶性低，穿透力弱作用机制：新斯的明可与乙酰胆碱竞争与乙酰胆碱酯酶的结合，从而抑制了乙酰胆碱酯酶的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少，突触间隙中的乙酰胆碱积聚，表现出M和N样的作用。新斯的明与酶结合后形成的氨甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢。易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明（neostigmine）22药理作用—对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱—对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强—能直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，所以对骨骼肌的兴奋作用最强。—对中枢几无作用。易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明（neostigmine）23临床应用—重症肌无力—术后腹气胀及尿潴留—阵发性室上性心动过速—肌松药解毒—阿托品中毒解救易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明（neostigmine）24不良反应：—胆碱能危象：过量应用抗胆碱酯酶药新斯的明等治疗重症肌无力，由于骨骼肌运动终板处Ach大量堆积，引起终板膜持久去极化，导致神经肌肉传递功能进一步障碍，进而加重肌无力的症状，称为胆碱能危象。—M样症状可用阿托品对抗。—禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等。易逆性抗胆碱酯酶药—新斯的明（neostigmine）25易通过血脑屏障，对中枢小剂量兴奋、大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹而死亡。局部应用治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性大。易逆性抗胆碱酯酶药—毒扁豆碱（physostigmine）26脂溶性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收。吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。体内氧化后毒性增加，水解使毒性降低，由肾脏排出。难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类（organophosphates）27难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类（organophosphates）中毒机制：有机磷酸酯类分子中的磷原子与AChE的酯解部位丝氨酸上的羟基结合，生成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，导致ACh在体内大量堆积，引起一系列中毒症状。28难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类（organophosphates）中毒症状：—M样作用症状：瞳孔缩小、视物模糊、流涎、出汗；支气管分泌物增多、支气管痉挛，呼吸困难；恶心、呕吐、腹痛、腹泻；大小便失禁；心动过缓，血压下降。—N样作用症状：肌肉震颤、抽搐，严重者表现为肌无力，甚至麻痹（N2受体）；心动过速，血压升高（N1受体）。—中枢神经系统症状：先兴奋后抑制，头痛、头晕、不安、失眠、谵妄、抽搐；昏迷、循环和呼吸衰竭。一般轻度中毒以M样表现为主，中度中毒M和N样表现同时出现，重度中毒除有M和N样表现外，还可出现CNS症状。29难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类（organophosphates）解救原则：—清除毒物，避免继续吸收：清洗皮肤、洗胃、导泻等。—对症治疗以减轻中毒症状：除一般对症处理如吸氧、人工呼吸、补液外，还应及早、足量、反复注射阿托品，直至轻度阿托品化，以缓解M样症状、部分中枢症状和神经节兴奋症状。—对因治疗，恢复AChE的活性：由于阿托品无复活胆碱酯酶的作用，对肌颤亦无效。故中、重度中毒者应与胆碱酯酶复活药(如碘解磷定)合用。30胆碱酯酶复活剂作用机理：—与磷酰化胆碱酯酶结合生成磷酰化碘解磷定,游离出胆碱酯酶,恢复其活性。—直接与体内游离的有机磷酸酯类结合成无毒的磷酰化碘解磷定，由肾排出。阻止后者进一步与AChE结合，以免中毒过程继续发展。31胆碱酯酶复活剂－碘解磷定（PAM-I）溶液不稳定，临用时配制；刺激性大，必须静脉注射。大剂量使用时对中枢症状也有效。疗效与有机磷酸酯类的化学结构和胆碱酯酶被抑制的时间长短有关。对骨骼肌作用最明显；M样症状难以消除；使昏迷病人恢复意识。不良反应较少。剂量过大，可直接与AChE结合，抑制酶活性。32胆碱酯酶复活剂－氯磷定（PAM-Cl）溶解度大，溶液稳定，无刺激性，可肌内注射或静脉注射。不良反应较少。33若疾发结于内，针药所不能及者，乃令先以酒服麻沸散，既醉无所觉，因刳破腹背，抽割积聚。若在肠胃，则断截湔洗，除去疾秽；既而缝合，敷以神膏，四五日创愈，一月之间皆平复。----后汉书《华佗传》3435胆碱受体阻断药cholinoceptorblockingdrugs天津医科大学基础医学院药理教研室36胆碱受体阻断药(Cholinoceptorblockingdrugs)能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用—按其对M和N受体选择性的不同，可分为M受体阻断药和N受体阻断药—按用途的不同，可分为平滑肌解痉药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药胆碱受体阻断药—抗胆碱药37M胆碱受体阻断药-阿托品类生物碱scopolamineanisodamine阿托品东莨菪碱山莨菪碱38—抑制腺体的分泌—散瞳、升高眼压和调节麻痹—松弛内脏平滑肌—解除迷走神经对心脏的抑制—扩张血管改善微循环作用—中枢兴奋作用阿托品可竞争性地拮抗乙酰胆碱或其它M胆碱受体激动药对M受体的激动作用。阿托品和乙酰胆碱均可与M受体结合，不同的是阿托品与受体结合后，并不能激动受体，反而阻断乙酰胆碱与受体的结合，因此阻断了乙酰胆碱的活性阿托品(atropine)药理作用39抑制腺体分泌—唾液腺、汗腺、支气管腺体最敏感，小剂量即可明显减少分泌。—对胃酸分泌影响较小。阿托品(atropine)的药理作用40眼：—扩瞳：—升高眼内压：瞳孔扩大，虹膜退向周围边缘，压迫前房角，使前房角间隙变窄，阻碍房水回流，眼内压升高。禁用于青光眼患者。—调节麻痹：阿托品阻断睫状肌M受体，睫状肌松弛退向外缘，从而使悬韧带拉紧，晶状体呈扁平状态，屈光度降低，不能将近距离物体清晰地投射在视网膜上成像，因此，视近物模糊，而看远物清楚，此作用称之为调节麻痹。阿托品(atropine)的药理作用41松弛内脏平滑肌：当平滑肌处于痉挛状态时，效果更明显。—对胃肠道平滑肌效果最明显。—膀胱逼尿肌作用次之。—对输尿管、胆管、支气管及子宫平滑肌作用最弱。阿托品(atropine)的药理作用42心血管系统：—心脏：较大剂量时阻断窦房结M受体，解除迷走神经对心脏的抑制，表现心率加快和改善房室和心房传导，作用的效果与迷走神经对心脏抑制的程度相关。—血管与血压：治疗剂量不影响动脉血压；大剂量扩张血管，改善微循环。此作用与其抗胆碱作用无关。阿托品(atropine)的药理作用43中枢神经系统：—治疗量兴奋迷走神经中枢；—较大剂量：兴奋延脑呼吸中枢；—更大剂量：兴奋大脑，出现烦躁不安、谵妄等；—中毒剂量：产生幻觉、定向障碍，惊厥等。—严重中毒可由兴奋转入抑制，导致昏迷、延髓麻痹而死亡。阿托品(atropine)的药理作用44临床应用—解除平滑肌痉挛—制止腺体分泌—眼科应用—抗心律失常—抗休克—解救有机磷酸酯类中毒阿托品(atropine)45阿托品的临床应用解除平滑肌痉挛：适用于各种内脏绞痛。—迅速缓解胃肠道绞痛；—治疗胆绞痛和肾绞痛常与镇痛药合用；—遗尿症、尿频、尿急46阿托品的临床应用抑制腺体分泌：—全麻前给药；—盗汗和流涎症；—溃疡病的辅助用药47阿托品的临床应用眼科：—虹膜睫状体炎；—验光配镜；—检查眼底48阿托品的临床应用抗心律失常（1）缓慢型心律失常:窦性心动过缓、窦房阻滞、房室阻滞（2）继发于窦房结功能低下的室性异位节律（3）大剂量:抢救锑剂中毒引起的严重室性心律失常阿—斯综合征（心源性脑缺血综合征）49阿托品的临床应用中毒性休克解除小动脉痉挛