机械基础第五章键连接的测试题

阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展阿尔茨海默AloisAlzheimer德国巴伐利亚洲精神科医师和神经解剖学家1907年报道1例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。Alzheimer’soriginalpatient:AugusteD.阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）随着世界老年人口的日益增多，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的阿尔茨海默病的发病率也随之增加。由于其病因及发病机制尚未明了，临床仍无根治的方法。阿尔茨海默病的治疗药物至今只有为数不多的几个短疗程治疗药物可用于早、中期的治疗，缺少用于晚期病症的有效治疗药物。故目前各国都在加紧研制工作。阿尔茨海默病(Alzheimer‘sdisease，AD）又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进行性加重，一般起病2～3年后症状明显，病程5～10年。概述阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有“胆碱能学说”和“β淀粉样蛋白学说”。针对干扰病原性Aβ合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部分应用。临床表现(1)认知功能障碍：记忆力障碍为AD的最早表现，早期以近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2)地点定向力和人物定向力障碍：表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；(3)精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4)可并发感染或其他疾病而死亡。病理改变AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结（Neurofibroustackles，NFT），脑内有大量的β淀粉样蛋白(βamyloidpeptide，Aβ)的沉积形成老年斑（Seniorpatch，SP）。发病机制1、淀粉样肽假说目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的Aβ在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。Aβ沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)为Aβ的前体蛋白，APP的水APP水解有关的分泌酶有α、β、γ三类。APP有770个氨基酸残基，若先由α分泌酶在687位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽Aβ；若先由β分泌酶在671位点水解，再由γ分泌酶在711/713位点水解，则会产生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42则是致病形式，能沉淀形成SP。发病机制2、微管相关蛋白异常学说AD的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau蛋白自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。发病机制3、基因突变学说AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。（1）APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性Aβ。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进Aβ沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3β)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%～80%是由PS1引起的。（3）载脂蛋白E基因，等位基因ε4增加或ε2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E(ApolipoprotienE，ApoE)可促进Aβ形成，减少Aβ清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。发病机制4、神经细胞死亡的最后共同通路神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”(Finalcommonpathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。阿尔茨海默病的流行病学（Alzheimer’Disease，AD）年龄是一个主要的危险因素0510152025303540455065-7475-8485+AD患病率（％）年龄患病率65-74＝3％75-84＝18.7%85+＝47％AD的分期轻度2－4年中度2－10年重度1－3年疾病的过程首先破坏大脑控制记忆的部分神经元随后进攻大脑皮层负责语言和推理的部分区域最终几乎整个大脑都萎缩了疾病的过程病因及发病机制遗传因素神经递质障碍细胞骨架改变氧化应激细胞凋亡炎性/免疫反应雌激素其他病因和发病机理淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失神经病理1、老年斑(银染)含Aβ等细胞外沉积物＋残存神经元突起组成的50~200μm球形结构老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应主要分布:新皮质\海马\丘脑\杏仁核神经病理2、神经原纤维缠结(银染)神经原纤维经扭曲\增厚\凝集呈线团状或袢形结构细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物AD的NFTs遍及大脑,海马\内嗅皮质大锥体细胞常见神经病理皮质神经元的丢失,常伴胶质细胞增生主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元发病愈早,神经元丢失愈明显神经元&突触减少与临床表现相关AD神经元突触较正常人减少36%~46%3、神经元丢失神经病理细胞浆内形成异常空泡结构,有中心致密颗粒抗tubulin\tau蛋白\泛素抗体呈阳性反应物质在正常老化中很少发生分布:海马锥体细胞层最易受累4、颗粒空泡变性神经病理5.血管淀粉样变(HE染色)脑血管内皮细胞可见Aβ沉积血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是Aβ遗传因素淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)基因：21号染色体早老素1(presenilinl，PS1)基因：14号染色体早老素2(presenilin2，PS2)基因：1号染色体载脂蛋白E(ApoE)基因：19号染色体前三者与早发FAD有关，后者与晚发FAD及SAD有关。胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等部位的胆碱能神经元明显减少。大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低。ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重性呈正相关。神经递质障碍IntheADbrainAChEactivityfallswhereasBuChEactivityrisesAChE•Cortex(–30%)•Hippocampus(–40%)•Cortex(+40%)•Hippocampus(+65%)BuChETime(progressionofdisease)EnzymeactivityGiacobini,1997高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化程度低、独居、吸烟、饮酒、重金属（铝、铁、锌、硒、锰等）接触史等因素也可能参与AD的发病。其他因素神经病理脑萎缩老年斑（Senileplaques，SP）神经原纤维缠结（Neurofibrillarytangles，NFT）胆碱能神经元丢失（选择性神经元死亡）颗粒空泡变性神经病理机制神经病理脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩大。AD正常老年斑神经原纤维缠结神经病理胆碱能神经元不足–进行性胆碱能神经元丢失–Ach进行性减少–ADL受损,行为认知障碍海马皮层N.basalisMeynertBartusetal.,1982;CummingsandBack,1998,Perryetal.,1978胆碱能神经元与AD临床症状“A”―ADL(activityofdailyliving)反映患者社会生活能力下降程度。“B”―behavior(行为异常)神经症状和体征精神病性症状“C”―cognition(认知功能障碍)临床表现临床表现—记忆障碍（memoryimpairment）早期以近期记忆下降为主，表现为刚发生的事不能记忆，刚做过的事或说过的话不能回忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记物品放置何处，忘记约会，常感：“记的不如忘的快”。疾病后期远期记忆也受累及，日常生活受到影响。临床表现—认知障碍（cognitiveimpairment）学习新知识困难，工作主动性下降，承担新任务无法胜任，并随时间推移而加重。说话词汇减少，找词困难，交谈能力减退，命名障碍，出现错语症，阅读理解受损。计算力障碍：算错账，付错钱，最后连最简单的计算也不能。临床表现—认知障碍（cognitiveimpairment）视空间障碍：穿外套时手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，外出迷路，不能画最简单的几何图形。失用：原先熟悉掌握的技能丧失，甚至不会拿勺和筷子。失认：不认识镜中的自己，和镜中的自己对话，不认识亲人和熟悉的朋友。画钟试验—2:45正常中度认知功能障碍轻度认知功能障碍重度认知功能障碍临床表现—精神障碍异常敏感、多疑、易激惹、易伤感，焦虑、抑郁。终日忙碌，重复无意义的动作，无目的的徘徊，半夜起床活动或吵闹不休等。终日无所事事，寡言少动。有的忽略进食或贪食。辅助检查1．神经心理学：简易智能状态检测量表（MMSE）2．神经影像学3．神经电生理4．其他检查脑脊液（CSF）常规检查多正常；ELISA检测CSF中的tau蛋白升高、Aβ42降低正常AD影像学检测内侧颞叶萎缩:MRI作为MCI的生物学指标正常MCI[11C]SB-13PET对照B:74岁AD患者10mCi[11C]SB-13;0-2hr.A:68岁健康女性;10mCiof[11C]SB13;0-2hr;Wilson,VerhoeffandHouleUniversityofTorontoABPET扫描显示Aß在AD患者脑中的沉积Sunday,January12,2003Posted:8:59AMEST(1359GMT)Dr.ChesterMathisDr.WilliamKlunkUniversityofPittsburghADNormalSNNH6-OH-BTA-1HO诊断标准世界卫生组织的《国际疾病分类》第10版（ICD-10）美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）美国神经病、语言障碍卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）诊断标准中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMD-2R）ICD-10诊断标准存在痴呆；隐袭起病，缓慢进展；无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是由全身性疾病或脑疾病所致；缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶性神经系统体征。鉴别诊断1.轻度认知障碍（MCI）：一般仅有记忆力障碍，无其他认知功能障碍。2.抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。3.其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金森病痴呆等。神经细胞死亡的原因淀粉样蛋白斑块？神经原纤维缠结？其他遗传因素APOE基因的APOEε4等位基因是晚发AD的一个主要危险因素。然而为