CAPRIE研究

CAPRIE氯吡格雷75mg与阿司匹林用于缺血性疾病高危患者的比较性研究CAPRIE:研究背景•1994年ATT（抗栓协作组）荟萃分析发现–血小板聚集抑制剂可使发生缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡的合并相对危险度降低27％。–安慰剂对照研究相对危险度降低的情况－阿司匹林25％－噻氯匹定33％•直接比较阿司匹林和噻氯匹定的研究显示噻氯匹定相对危险度进一步降低10％•第一个头对头比较波立维和阿司匹林预防缺血性事件疗效与安全性的研究•研究目的:–研究氯吡格雷75mg/天与阿司匹林325mg/天的有效性与安全性•研究方法:–双盲,随机,多中心(16个国家384个研究中心)，前瞻性研究•研究人群:–在一至三年内对19,185名患者进行随访,包括:•缺血性脑卒中(IS),•心肌梗死(MI),或,•周围动脉疾病(PAD)(从一开始便除外对阿司匹林不耐受的患者)•综合主要终点:–缺血性脑卒中,心肌梗死与血管性死亡的总发生率©TeriJMcDermottCMI2003CAPRIE:有各种动脉粥样硬化血栓形成临床表现病人入选的里程碑性研究CAPRIE–研究设计R36月后36月后氯吡格雷组氯吡格雷75mg口服(n=9599)阿司匹林325mg口服(n=9586)单用阿司匹林组符合入选标准的人群-IS1星期6月-MI35天-已确诊的PADR=随机化第一天第一天1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.平均时间:1.63年-目的:-比较氯吡格雷75mg/天和活性对照阿司匹林325mg/天的有效性和安全性-方法:-双盲、随机、多中心、前瞻性研究(16个国家的384个中心)-人群:-19,185位患者:•缺血性卒中,7天6个月•心肌梗死(MI),35天•外周动脉病：现患间歇性跛行或既往动脉介入治疗史随访1-3年(平均=1.91年)-综合主要终点:-缺血性卒中、心梗和血管性死亡的总和1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339CAPRIE:ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschemicEvents氯吡格雷对比阿司匹林用于高危缺血事件患者的疗效与安全性研究©TeriJMcDermottCMI2003冠心病脑血管病外周动脉病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%•已知不能耐受阿司匹林的患者被排除。CAPRIE:与阿司匹林相比，氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益累计事件发生率(心肌梗死,缺血性脑卒中或血管性死亡)随访月数8.7%*总体相对危险度降低04812160369121518212427303336累计事件发生率(%)p=0.043氯吡格雷75mg(n=9,599)1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.*意向治疗分析阿司匹林(n=9,586)CAPRIE:氯吡格雷75mg预防缺血性事件*的发生每年比阿司匹林多26%**25阿司匹林1,2氯吡格雷1,226%051015202419临床事件的预防/年/1,000名患者*(心肌梗死,缺血性脑卒中,与血管性死亡)**根据对CAPRIE试验和抗血小板合作研究计划进行的多元分析,阿司匹林可望每年在每1000名患者中预防19次缺血性事件*的发生.与之相比,氯吡格雷可望每年在每1000名患者中预防24次缺血性事件*的发生,二者相差26%.1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.CAPRIE:氯吡格雷对有缺血病史患者的疗效更强1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.RinglebPAetal.Stroke,2004,35(2):528-532.0510152025303年内发生VD,MI,VD的患者3年内发生VD,MI,缺血性再住院的患者事件发生率(%)阿司匹林(n=2247)氯吡格雷(n=2249)354020.4%23.8%14.9%*36.6%32.7%12.0%**p0.05CAPRIE:氯吡格雷75mg对糖尿病患者的疗效更强1.BhattDLetal.TheAmericanJournalofCardiology.2002;90:625-628临床事件的预防/年/1,000名患者(与阿司匹林对比)127177215118156177050100150200250所有非糖尿病患者糖尿病患者接受胰岛素治疗的糖尿病患者事件发生率*/1000患者/年阿司匹林氯吡格雷921*38*p0.05任何降脂药治疗他汀类治疗1.Bhattetal.JAmCollCardiol2000;35(SupplA):32612.2%11.9%0%2%4%6%8%10%12%14%16%15.1%14.6%2927*氯吡格雷阿司匹林CAPRIE研究中，氯吡格雷为高胆固醇血症患者的带来更多益处与ASA相比得到预防的卒中、MI、血管性死亡、因缺血/出血性事件住院/1000名患者/年年事件发生率(%)*p0.0515.9%0%10%20%22.3%64*阿司匹林(n=705)CAPRIE研究中，氯吡格雷为心脏搭桥手术史患者的带来更多益处氯吡格雷(n=775)与ASA相比，卒中、MI、血管性死亡、因缺血/出血性事件住院/1000名患者/年年事件发生率(%)*p0.051.BhattDL,etal.Circulation,2001,103(3):363-368.CAPRIE:与阿司匹林相比，氯吡格雷显著性降低急性心梗发生率，具有更优的长期效益所有受试者人群中，共有617例患者新发急性心梗。阿司匹林治疗组的发生率为5.04%，氯吡格雷组发生率为4.2%，相对风险降低19.2%（p=0.008)。1.ChristopherP.Cannon.TheAmericanJournalofCardiology,2002,90:760-762氯吡格雷所有事件氯吡格雷严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件皮疹腹泻消化不良/恶心/呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常发生率（病人百分数）氯吡格雷75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586)05101520CAPRIE:氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.令人满意的安全性0.492.66*1.15*17.59*3.361.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.2.Prescribinginformationforclopidogrelbisulfatetablets,USFoodandDrugAdministration,Nov1997,page12.CAPRIE:氯吡格雷与ASA的安全性对比排除了不耐受ASA的病例†临床上严重或导致早期停药1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–1339.2.HarkerLA,etal.DrugSafety1999;21:325–335.不良反应†消化道出血(严重)1颅内出血1腹泻(严重)1胃肠炎2消化性溃疡2皮疹(严重)1粒细胞减少症2ASA(n=9,586)氯吡格雷(n=9,599)p值0.05无显著性无显著性0.0010.0010.05无显著性0.71%0.49%0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%试验证明，氯吡格雷在预防粥样硬化血栓形成事件上（IS、MI和PAD）比阿司匹林显著优越•CAPRIE的试验数据说明了氯吡格雷:–降低了有MI,IS史或确诊PAD病人的MI,IS和血管性死亡的发生率–降低了每年MI,IS,血管性死亡或住院治疗的发生率–对有额外危险因素(糖尿病,血管性事件发作史等)的患者其效应增强–安全性与阿司匹林相当(已除外对阿司匹林耐受性差的患者)1–根据CAPRIE研究的排除标准，波立维在减少胃肠道出血方面的优越性可能被低估讨论1：对于心肌梗死患者来说，氯吡格雷组对阿司匹林组的相对危险度升高3.7%，是否说明氯吡格雷在心梗患者中的疗效不如阿司匹林？在心梗亚组中，氯吡格雷组的MI，卒中事件发生数量大都低于阿司匹林组，但其他血管性死亡的发生率明显高于阿司匹林，这也是造成氯吡格雷组的相对危险度更高的主要因素。卒中组和外周动脉疾病组中共有2144例患者有心肌梗死既往史，将这些患者与6302例以心肌梗死作为入选资格的患者合并后，氯吡格雷组对阿司匹林组总的相对危险度降低为7.4%，这一结果与CAPRIE试验中其它人群中所观察到的疗效一致。另外相对于阿司匹林治疗，氯吡格雷可以明显降低所有患者急性心梗的19.2%的发生率。因此，氯吡格雷对心梗患者的其他血管性死亡预防效果可能不如阿司匹林，但对所有患者的急性心梗预防效果优于阿司匹林。亚组和治疗组各首发结局事件卒中MI其它血管性死亡总计每年事件发生率相对危险度降低（95％CI）P非致死性致死性非致死性致死性MI氯吡格雷（nyrs＝6797）阿司匹林（nyrs＝5843）373458143152202286672912935.03%4.84%-3.7%(-22.1~12.0)0.66讨论2：对于卒中患者而言，氯吡格雷组相比阿司匹林无统计学差异，是否说明氯吡格雷在卒中患者中预防效果不明显？CAPRIE中IS患者的入组标准为发病时间大于1个星期，小于六个月。而卒中的复发风险往往是前1周内最高，以后随时间的递增而风险逐渐下降。因此，由于从IS发病到接受抗血小板治疗的时间过长，氯吡格雷的治疗优势得不到很好的体现。根据2013年CHANCE的研究结果，推荐在轻型卒中和TIA早期，使用氯吡格雷加阿司匹林双抗治疗21天，后氯吡格雷单药治疗到90天，可以明显降低卒中复发率。即在患者发生卒中后，应尽早启动双抗治疗来发挥更好的预防效果。讨论3：氯吡格雷可以对高胆固醇血症患者有更明显的预防效果，但对经他汀类治疗的高胆固醇血症患者的疗效不明显（无统计学差异），为什么？脂溶性他汀与氯吡格雷的代谢均通CYP3A4，从药动学角度上分析，脂溶性他汀可能会影响氯吡格雷活性成分的产生，从而降低氯吡格雷的抗血小板聚集功效。因此，他汀类药物的使用，可能通过竞争CYP3A4代谢，而对氯吡格雷的药效产生抑制。目前缺乏大规模随机化对照研究，比较CYP3A4代谢的他汀类药物与其它降脂药和氯吡格雷联用时血小板聚集、血小板活化影响，所有仍然存在争议。1.高燕,范利,曹剑.中华保健医学杂志,2012,14(005):412-414.讨论4：CAPRIE的局限性（缺血性脑血管病、冠状动脉以及外周动脉疾病患者包括在一个总体方案内，认为不需要区分各临床亚组，因为其真正的疾病都是动脉粥样硬化，只是出现部位不同从而产生了不同的临床表现）首发缺血事件发生风险升高vs总人群(%)心梗卒中心梗再发风险升高5–7倍(包括死亡)发生风险升高3–4倍(包括TIA)卒中发生风险升高2–3倍(包括心绞痛和猝死*)再发风险升高9倍外周动脉疾病发生风险升高4倍(包括致死性心梗和其它冠脉疾病)发生风险升高2–3倍(包括TIA)1.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89(3):1333-1445.2.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1(4):333-339.3.WilterdinkJL,etal.ArchNeurol1992;49(8):857–63.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326(6):381-386.不同临床亚组有不同的病理生理学特征。心梗患者复发心梗的概率高于复发卒中；卒中患者