有机磷农药中毒

急性有机磷中毒及消化道出血邯郸市中心医院王鑫全世界目前已经登记的农药有效成分已经有上千种我国目前使用的农药也接近一千种制剂产品3000多种有60%以上是混配农药几乎都含有有机磷概述有机磷农药是一种神经毒物，毒理作用机理是有机磷与体内胆碱酯酶(CHE)结合形成磷酰化CHE，抑制了CHE的活性，致使体内乙酰胆碱(Ach)在体内大量堆积，从而使中枢神经和胆碱能神经先过度兴奋，继而转入抑制的中毒状态。临床表现包括胆碱能危象、中间综合征和迟发性神经病三类综合征。急性有机磷农药中毒在我国毒物中毒疾病中的发病率一直居于首位，在我国每年农药中毒患者中有机磷农药中毒占70%，死亡率在10%左右。据世界卫生组织估计，全世界每年约有300万农药中毒患者，其中大多为有机磷农药中毒。剧毒类:LD5050mg/kg，甲拌磷、内吸磷、对硫磷等高毒类:LD5050-100mg/kg，敌敌畏、氧化乐果中度毒类:LD50100-500mg/kg，乐果、敌百虫低毒类:500mg/kg，锌硫磷、马拉硫磷等。分类病因生产性中毒使用性中毒生活性中毒有机磷农药的吸收胃肠道呼吸道皮肤和粘膜经皮肤吸收：可经无损伤处进入体内，当皮肤破溃时更易进入。大多在2～6小时发病。经呼吸道吸收：农药喷雾剂可经呼吸道粘膜进入体内。特别强的有机磷毒剂如沙林（甲氟膦酸异丙酯），污染的空气只要吸入几口即可死亡。经消化道吸收：自服、误服或吃被污染的食物。10分钟至2小时内发病。经胎盘吸收，可导致死胎、流产。。分布全身各脏器肝内浓度最高其次为肾、肺、脾等脏器肌肉和脑组织最少毒物的代谢和排泄在肝内进行生物转化，氧化后毒性增强，水解后毒性降低。吸收后6小时血中浓度达高峰。24小时内通过肾脏由尿排出。48小时后完全排出体外。注：对硫磷通过肝细胞微粒体的氧化酶系统氧化为对氧磷，其抑制胆碱酯酶的作用要比对硫磷强300倍中毒机理乙酰胆碱信使生理功能堆积乙酰胆碱乙酰胆碱酯酶有机磷杀虫药磷酰化胆碱酯酶中毒症状。阴离子部位酯解部位乙酰胆碱酯酶形成磷酰化胆碱酯酶示意图磷酰化胆碱酯酶自动活化自动活化老化重活化临床表现毒蕈碱样表现：主要是副交感神经末梢兴奋所致，类似于毒蕈碱作用，表现为平滑肌痉挛和腺体分泌增加以及心血管和眼部异常。主要表现有：恶心、呕吐、腹痛、多汗，以及流泪、流涕、流涎、腹泻、尿频、大小便失禁、心跳减慢和瞳孔缩小，支气管痉挛和分泌增加、咳嗽、气促，严重患者出现肺水肿烟碱样表现对横纹肌的作用乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积和刺激，使面、眼睑、舌、四肢和全身横纹肌发生肌纤维颤动，甚至全身肌肉强直性痉挛。全身紧缩、有压迫感，而后可发生肌力减退和瘫痪。呼吸麻痹可引起呼吸衰竭。对交感神经节的作用受乙酰胆碱刺激，其节后交感神经纤维末梢释放儿茶酚胺使血管收缩，引起血压增高、心跳加快和心律失常。中枢神经系统表现•中枢神经系统受乙酰胆碱刺激后有头晕、头痛、疲乏、共济失调、烦躁不安、谵妄、抽搐和昏迷。神经毒性作用三个时相胆碱能危象：数小时内，病人全身中毒症状明显，尚未达到阿托品化，呼吸中枢抑制，且支气管腺体分泌增加，分泌物积聚于气道，患者出现呼吸困难，呼吸衰竭。中间型综合征•影响神经-肌肉接头处突触后的功能，约在急性中毒后24～96小时发生呼吸肌麻痹，甚至突然死亡。•以肌无力为主。涉及颈肌、肢体近端肌、脑神经Ⅲ～Ⅶ和X所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。•表现为抬头困难、肩外展及髋屈曲困难；眼外展及眼球活动受限，眼睑下垂，睁眼困难；颜面肌、咀嚼肌无力、声音嘶哑和吞咽困难；呼吸困难、频率减慢、胸廓运动幅度逐渐变浅，进行性缺氧致意识障碍、昏迷以至死亡。•远端肢体肌力、肌张力正常。迟发性多发性神经病•中毒症状消失后2～3周，感觉、运动型多发性神经病变表现。•通常首先累及感觉神经，逐渐累及运动神经，起病多见于下肢远端部分，然后波及上肢。下肢较上肢严重，运动障碍表现为肢体无力、共济失调，逐渐发展为弛缓性麻痹；•较严重者可出现肢体远端肌萎缩；少数患者后期可发展为痉挛性麻痹。•可能是由于有机磷杀虫剂抑制神经靶酯酶（NTE）并使其老化所致。特殊临床表现反跳经急救后临床症状好转，可在数日至一周后突然再次昏迷，甚至发生肺水肿或突然死亡。乐果和马拉硫磷口服中毒常见。原因可能与残留在皮肤、毛发和胃肠道的药物重新吸收或解毒药停用过早有关。局部损害敌敌畏、敌百虫、对硫磷等接触皮肤后可引起过敏性皮炎、并可出现水泡和剥脱性皮炎等。有机磷农药滴入眼部可引起结膜充血和瞳孔缩小。有机磷农药中毒并发症•急性胃炎•急性胃扩张•急性胃穿孔•消化道出血•急性出血坏死性胰腺炎•心脏毒性反应•帕金森综合征•中毒性肾病•其他：横纹肌溶解症、低渗血症、肠梗阻、急性肝衰、甲亢等中毒程度分类：轻度中毒:有头晕、头痛、恶心、呕吐、多汗、胸闷、视物模糊、无力、瞳孔缩小。血胆碱酯酶活性50%～70%。中度中毒:上述症状加重，还有肌束颤动、瞳孔明显缩小、轻度呼吸困难、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、意识清楚或模糊。血胆碱酯酶活性30%～50%。重度中毒:除上述症状外，并有肺水肿、昏迷、呼吸麻痹或脑水肿、大小便失禁等。血胆碱酯酶活性30%以下。诊断病史典型临床表现和体征实验室检查•全血胆碱酯酶活力测定•尿中有机磷农药代谢产物测定•血、呕吐物、胃内容物毒物测定救治救治原则•切断清除毒源•尽早使用解毒剂和复能剂•注意监测和维持呼吸、循环功能，防止脑水肿及对症支持治疗。具体救治措施•迅速清除毒物•未吸收毒物：洗胃、导泻、局部清洗•已吸收毒物：补液、利尿、血液净化•尽早、足量应用解毒剂及复能剂抗胆碱药:•M-ChR阻滞药：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等。•N-ChR阻滞药:(1)神经节阻断药(N1-ChR阻断药)：美加明等。(2)骨胳肌松弛药(N2-ChR阻断药)：筒箭毒碱等。•中枢性抗胆碱药：苯海索（安坦）等。•具有中枢和外周抗胆碱作用的药：长效托宁等。•抗胆碱药（阿托品）的应用：抗胆碱药用量要根据中毒程度、毒物毒性及个体情况而定阿托品的作用特点•对中枢和外周M受体有较强作用，但对N受体无明显作用。•持续作用较短（T1/22h），必须频繁重复给药。•对M受体亚型无选择性作用，毒副作用较大。•静注后1-4分钟产生效应，8分钟作用达高峰，T1/22h。阿托品首次给药剂量轻度中度重度呼吸道中毒1-2mg2-5mg5-10mg消化道中毒2-5mg5-10mg10-20mg阿托品反复给药剂量轻度中度重度每次给药量1mg3mg5mg间隔时间30分钟15-30分钟5-10分钟给药途径imiviv阿托品化的指征：*心率80～100次/分。*皮肤粘膜干燥，分泌物减少，面色潮红，生命指征趋于好转稳定。*瞳孔散大，意识由昏迷转清醒。*肺部罗音消失。•注：在≤6小时达阿托品化者，病死率5.36%，而≥12小时方达到阿托品化者病死率高达25%。应用阿托品注意事项：*及时、足量、反复应用，迅速达到（0.5-6小时内）和维持阿托品化。*联合应用胆碱酯酶复能剂。*判断“阿托品化”必须全面分析*阿托品与胆碱酯酶复能剂合用时剂量适当减少。•阿托品化维持时间：•维持时间：轻度中毒l～2d，中度中毒维持5～7d，重度中毒维持10～14d。•乐果在肝内氧化为氧化乐果，毒性剧增10倍，经胆汁再分泌到胃肠道，故阿托品化时间维持适当延长。•阿托品过量或中毒的判断：①入院时神志清楚，应用阿托品后神志不清；②应用阿托品后症状一度好转，尚未减量症状加重；③应用阿托品时出现躁动，继续用药躁动停止，昏迷加重；④入院时无发热，应用阿托品后出现高热，而排除感染所致者；⑤某些阿托品化指征不出现，继续用药仍不出现；⑥原无心肺疾患，应用大量阿托品后出现肺水肿或心律失常者；⑦重症中毒昏迷患者，应用大剂量阿托品后仍昏迷，但皮肤干燥、瞳孔散大，眼底静脉扩张；⑧重度有机磷中毒患者，阿托品化后反而出现昏迷或昏迷加深。•阿托品中毒表现：瞳孔扩大、心动过速、尿储留、体温升高、谵妄、抽搐、昏迷、呼吸麻痹等。•处理•轻度中毒迅速减少用量和延长时间，中、重度中毒应停用阿托品。•可给予毛果芸香碱5～10毫克，皮下注射，以缓解阿托品中毒的外周作用。•利尿以加速阿托品排泄。•昏迷者用20%甘露醇250毫升＋地塞米松。•高热者以物理降温为主。•狂躁者，可予安定镇静。•高纪理等介绍如为4—6分，可判为阿托品化，7—9分为阿托品中毒：•症状体征评分症状体征评分神志清或轻度烦燥1谵妄、躁动2皮肤干燥l肺部罗音消失l心率＞120bPml体温＞38℃3瞳孔散大l尿潴留l复能剂的使用•解磷定，氯磷定•解磷注射液(由氯磷定、阿托品和苯那辛组成)•苯克磷注射液(由双复磷、苯甲托品和开马君组成)复能剂的应用原则•早期（48小时内）、反复、连续注射给药•对解除烟碱样毒作用较为明显•用量过大，抑制胆碱酯酶活力•对已老化的胆碱酯酶无复能作用•半衰期54～126min，维持作用仅90～120min）•根据酶活力停药（60％以上）有机磷农药中毒解毒药剂量表药名目前阶段轻度中毒中度中毒重度中毒氯磷定首剂稀释后缓慢iv0.25～0.50.5～0.75稀释后缓慢iv0.75～1.0稀释后缓慢iv.q半小时后可重复一次以后需要时2小时后重复0.5.iv稀释后缓慢ivq2h共3次0.5q1hiv.6小时后显著好转，可停药观察解磷定首剂0.5稀释后iv0.5～1.0iv稀释后缓慢静脉注射1.0～1.6iv.半小时后视情况重复0.6~0.81次以后必要时q2h后重复一次0.5～1.0稀释后iv.q2h共3次0.4q1hiv6h后好转，可停药观察双复磷首剂0.125~0.5im必要时q2-3h0.5im或iv2-3h后可重复0.250.5～0.75稀释后iv半小时后可重复0.5以后0.25酌情用药1～3次0.25q2-3h,共2～3次阿托品开始1～2mg皮下注射q1～2h2～4mgiv.1～2mgg0.5hiv3～10mgiv2～5mgiv每10～30分钟一次阿托品化后0.5mg皮下注射q4～6h0.5～1m静脉注射q4～6h0.5～1mg静脉注射q2～6h对症支持治疗：•维持呼吸循环功能，防治脑水肿。•纠正酸中毒及电解质紊乱。•选用广谱抗生素，防止感染•加强口腔、呼吸道及褥疮护理•重症可输新鲜血，或换血治疗•机械通气胆碱酯酶复能剂（重活化剂)的新认识:•有可使磷酰化胆碱酯酶恢复活性的作用也有部分抗胆碱作用•对AOPP引起的肌颤、肌无力和肌麻痹有一定直接对抗作用•过量可引起正常Ache活性抑制和呼吸肌的抑制•对AOPP可有直接解毒作用。解毒剂应用原则：•确诊后尽早用药：•多种解毒剂使用：复能剂和抗胆碱药伍用，作用快的药和持续时间长的药伍用。•给药途径合理：依病情轻重采用肌肉注射或静脉注射给药，但不宜采用静脉滴注给药。解毒剂应用原则：•首次足量给药：复能剂足量指标：烟碱样症状、肌颤等消失和全血ChE活力恢复至正常值的50％-60％以上；抗胆碱药足量指标：出现阿托品化反应。•酌情重复用药长托宁（盐酸戊乙奎醚）药理毒理•选择性抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内，能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体（M受体）和烟碱受体（N受体）的激动作用；•能较好地拮抗有机磷中毒引起的毒蕈样中毒症状，它还能增加呼吸频率和呼吸流量，但对M2受体无明显作用，故对心率无明显影响。•对外周N受体无明显抗拮作用。药代动力学•健康成人肌肉注射1mg盐酸戊乙奎醚后，2分钟可在血中检测出盐酸乙奎醚，约0.56小时血药浓度达峰值，峰浓度约为13.20µg/L，消除半衰期约为10.35小时。•动物实验表明：本品分布到全身各组织，以颌下腺、肺、脾、肠较多。•本品主要由尿和粪便排泄，24小时总排泄为给药量的94.17%。特点与疗效•中毒症状消失快(毒蕈碱样症状消失时间0.5～2.0小时•ChE活性恢复快（治疗后1天为65.0～75.5%）。•治愈时间短（治疗后1～2天）。•不良反应少或轻(心动过速6.6～13.0%，尿潴留2.3%，视力模糊3.8%)。