新药中的杂质

1抗生素室新药中的杂质新药中的杂质新药中的杂质中国药品生物制品检定所胡昌勤中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所胡昌勤胡昌勤人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则抗生素室杂质研究的意义杂质研究的意义杂质研究的意义1.保证药品安全性的需要2.体现创新药物的研发水平1.1.保证药品安全性的需要保证药品安全性的需要2.2.体现创新药物的研发水平体现创新药物的研发水平2抗生素室‹Q3A：新原料药中的杂质‹Q3B：新药制剂中的杂质‹Q3C：残留溶剂¾化学药品杂质研究的技术指导原则‹Q3A：新原料药中的杂质‹Q3B：新药制剂中的杂质‹Q3C：残留溶剂¾化学药品杂质研究的技术指导原则抗生素室3抗生素室1.PREAMBLE1.PREAMBLE前言①适用的对象和作用②杂质研究的基本要求前言前言①①适用的对象和作用适用的对象和作用②②杂质研究的基本要求杂质研究的基本要求Q3A：新原料药中的杂质Q3A：新原料药中的杂质抗生素室‹适用对象、作用：为尚未在如何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。‹‹适用对象、作用适用对象、作用：：为为尚未尚未在如何地区或成员国在如何地区或成员国注册注册的的化化学合成学合成的的新原料药新原料药在注册时，对其杂在注册时，对其杂质的含量和界定的申报质的含量和界定的申报提供指导提供指导。。4抗生素室对新原料药中的杂质如何进行阐述？对新原料药中的杂质如何进行阐述？对新原料药中的杂质如何进行阐述？‹化学方面–分类与鉴定–报告–杂质的控制（检查项目、限度）–分析方法‹安全性方面–对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质）的安全性评估‹‹化学方面化学方面––分类与鉴定分类与鉴定––报告报告––杂质的控制（检查项目、限度）杂质的控制（检查项目、限度）––分析方法分析方法‹‹安全性方面安全性方面––对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质）的安全性评估）的安全性评估抗生素室2.CLASSIFICATIONOFIMPURITIES2.CLASSIFICATIONOFIMPURITIES杂质的分类杂质的分类杂质的分类5抗生素室杂质的分类杂质的分类杂质的分类‹有机杂质–反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等‹无机杂质–试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等‹残留溶剂–常用的有69种‹‹有机杂质有机杂质––反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等剂、配位体、催化剂等‹‹无机杂质无机杂质––试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等滤介质、活性炭等‹‹残留溶剂残留溶剂––常用的有常用的有6969种种抗生素室基本术语基本术语基本术语‹Qualification(界定)：是获得和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。‹Reportingthreshold或Reportinglevel(报告阈值或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。‹Identifiedthreshold(鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴别的限度。‹Qualificatedthreshold(界定阈值）：新药注册时杂质应被界定的限度。‹‹QualificationQualification((界定界定))：是获得和评价：是获得和评价与研发新药相关的与研发新药相关的杂质的杂质的数据的数据的过程过程，这些数据用于建立新药的安全阈，这些数据用于建立新药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。个阈值下可以确保药品的生物安全性。‹‹ReportingthresholdReportingthreshold或或ReportinglevelReportinglevel((报告阈值或报报告阈值或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。‹‹IdentifiedthresholdIdentifiedthreshold((鉴别阈值）：新药注册时杂质应鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴别的限度。被鉴别的限度。‹‹QualificatedQualificatedthresholdthreshold((界定阈值）：新药注册时杂质界定阈值）：新药注册时杂质应被界定的限度。应被界定的限度。6抗生素室新药原料药的杂质限度新药原料药的杂质限度新药原料药的杂质限度0.05%0.05%0.05%0.05%0.03%0.03%2g2g0.15%0.15%或或1.0mg1.0mg((取昀小值取昀小值))0.10%0.10%或或1.0mg1.0mg((取昀小值取昀小值))0.05%0.05%≤≤2g2g界定阈值界定阈值鉴定阈值鉴定阈值报告阈值报告阈值昀大日剂量昀大日剂量（以原料药的响应因子计）（以原料药的响应因子计）抗生素室3.RATIONALEFORTHEREPORTINGANDCONTROLOFIMPURITIES3.RATIONALEFORTHEREPORTINGANDCONTROLOFIMPURITIES如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？如何合理的对原料药中的杂质进行如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？报告和控制？7抗生素室杂质挥发性杂质有机杂质无机杂质残留溶剂其它RP-HPLC不同检测器ICP-MS离子色谱互补方法HPCEHPTLCGC-MSHS-GC梯度洗脱杂质谱分析的基本策略抗生素室‹无机杂质–通常采用药典方法，结合生产工艺进行评估，如重金属、灰分、砷盐、硫酸盐、氯化物等；–对采用了钯等金属催化剂的合成工艺，新药研发中应对其残留量进行评估，如采用ICP－MS、离子色谱等测定其残留。‹‹无机杂质无机杂质––通常采用药典方法，结合生产工艺进行评通常采用药典方法，结合生产工艺进行评估，如估，如重金属、灰分重金属、灰分、砷盐、硫酸盐、氯、砷盐、硫酸盐、氯化物等；化物等；––对采用了钯等金属催化剂的合成工艺，新对采用了钯等金属催化剂的合成工艺，新药研发中应对其残留量进行评估，如采用药研发中应对其残留量进行评估，如采用ICPICP－－MSMS、离子色谱等、离子色谱等测定其残留。测定其残留。8抗生素室‹有机挥发性杂质–残留溶剂–挥发性副产物–工艺杂质‹‹有机挥发性杂质有机挥发性杂质––残留溶剂残留溶剂––挥发性副产物挥发性副产物––工艺杂质工艺杂质抗生素室‹新药研发中对合成工艺中用到的所有一类、二类溶剂及昀后三步工艺中用的所有溶剂均需进行检测；‹对残留溶剂分析中出现的其它色谱峰应进行归属。‹‹新药研发中对合成工艺中用到的所有新药研发中对合成工艺中用到的所有一类、二类溶剂及昀后三步工艺中用一类、二类溶剂及昀后三步工艺中用的所有溶剂均需进行检测；的所有溶剂均需进行检测；‹‹对残留溶剂分析中出现的其它色谱峰对残留溶剂分析中出现的其它色谱峰应进行归属。应进行归属。9抗生素室甲磺酸帕珠沙星中未知有机挥发物的结构确定甲磺酸帕珠沙星中未知有机挥发物的结构确定甲磺酸帕珠沙星中未知有机挥发物的结构确定甲磺酸帕珠沙星样品的GC-MS总离子流色谱图抗生素室对未知峰1的质谱检索结果对未知峰2的质谱检索结果10抗生素室CH3OCH3CH3OCH3CH4SO3-H2O+（主产物）CH3OCH3CH3OCH3CH4SO3-H2O+酸性催化剂催化丙酮生成α，β－不饱和酮的反应（次产物）根据企业提供的生产工艺信息，推断未知峰在丙酮和甲烷磺酸的混和过程中产生。推测可能与酸性催化剂（甲烷磺酸）催化丙酮缩合生成双丙酮醇，然后迅速脱水生成α，β－不饱和酮的反应有关抗生素室丙酮和甲烷磺酸混合物的GC-MS总离子流色谱图11抗生素室有机杂质有机杂质有机杂质¾按结构特征分类z有机杂质‹同分异构体9顺反异构体9非对映异构体9位置异构体‹聚合物‹降解物¾¾按结构特征分类按结构特征分类zz有机杂质有机杂质‹‹同分异构体同分异构体99顺反异构体顺反异构体99非对映异构体非对映异构体99位置异构体位置异构体‹‹聚合物聚合物‹‹降解物降解物¾按来源分类z工艺过程•反应前体•反应中间体•副产物•残留溶剂z贮存过程•降解物•与包装材料的相互作用¾¾按来源分类按来源分类zz工艺过程工艺过程••反应前体反应前体••反应中间体反应中间体••副产物副产物••残留溶剂残留溶剂zz贮存过程贮存过程••降解物降解物••与包装材料的相互与包装材料的相互作用作用抗生素室杂质控制理念的变化杂质控制理念的变化杂质控制理念的变化‹Puritycontrol‹Impuritycontrol‹ImpurityProfilingControl‹ImpurityProfile（杂质谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinanewdrugsubstance.对存在于新原料药中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。‹‹PuritycontrolPuritycontrol‹‹ImpuritycontrolImpuritycontrol‹‹ImpurityProfilingControlImpurityProfilingControl‹ImpurityProfile（杂质谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinanewdrugsubstance.对存在于新原料药中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。12抗生素室头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A，4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B抗生素室研究报告中对有机杂质的基本要求研究报告中对有机杂质的基本要求研究报告中对有机杂质的基本要求1.对新原料药在合成、精制和储存过程中昀可能产生的那些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。①根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成工艺中可能产生的副产物；②根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关物质；③根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产生的降解产物；④根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂质的关键工艺。1.1.对新原料药在合成、精制和储存过程中昀可能产生的那对新原料药在合成、精制和储存过程中昀可能产生的那些些实际存在的杂质和潜在的杂质实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。进行综述。①①根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成工艺中可能产生的副产物；工艺中可能产生的副产物；②②根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关物质；物质；③③根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产生的降解产物；生的降解产物；④④根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂质的关键工艺。质的关键工艺。13抗生素室2.0352.2头孢泊肟酯开环二聚体异构体B2.