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cancergenetics肿瘤遗传学肿瘤遗传学从遗传学的角度,研究肿瘤发生发展的一门的分支学科。肿瘤发生的遗传现象肿瘤发生的分子学机制肿瘤的染色体异常肿瘤发生的遗传易感性遗传性癌前病变与肿瘤遗传性肿瘤第一节肿瘤发生的遗传现象肿瘤的家族聚集现象一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。癌家族(cancerfamily)Warthin(1931)首报G家族,后Hause(1936)、Lynch(1971)相继研究确认(一)肿瘤的家族聚集现象7代842个成员95名癌患者,113个癌48人结肠癌,18人子宫内膜癌;19人40岁前,13人多发;72名双亲之一为患;男:女=47:48Lynch癌家族综合征(二)遗传性恶性肿瘤1)视网膜母细胞瘤(retinoblstomaRB)儿童中一种眼内的恶性肿瘤,1/21000-1/10000,4岁前发病临床表现:早期眼底灰白色肿块;后期肿瘤长入玻璃体,瞳孔呈黄色光反射被发现-“猫眼”。1、视网膜母细胞瘤(RB)遗传型(25%):双侧;发病早,一岁半前发病RB基因是一种抑癌基因,定位13p14.3RB蛋白与转录因子结合,抑制细胞周期调控G1向S期转化,抑制细胞增值。非遗传型(75%)单侧;发病晚,两岁以后发病遗传型RBRBRBrbrbrb生殖细胞突变体细胞突变非遗传型RBRB体细胞突变体细胞突变RBrbrbrb发生机制二次突变学说(分子水平)2、肾母细胞瘤(Wilms瘤)婴幼儿恶性胚胎肿瘤,WT为一种抑癌基因。遗传性恶性肿瘤38%为遗传性,3/4为4岁前发病,90%20岁前发病Del(11)(p11)(三)遗传性癌前病变(AD)一些单基因遗传的疾病和综合征中,有不同程度的恶性肿瘤倾向,称为癌前病变(precanceriouslesion),AD。又称为家族性腺瘤样息肉症,在人群中的发病率为1:100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉,90%未经治疗的患者将死于结肠癌。APC的基因现定位于5q21。1、家族性结肠息肉综合征(AD)(familialpolyposiscoli,FPC)家族性结肠息肉综合征家系谱IV123II12345I12III12345神经纤维瘤(抑癌基因)遗传性癌前病变(AD)基底细胞痣(膜受体)神经纤维肉瘤、纤维肉瘤、鳞癌基底细胞癌四、肿瘤的遗传易感性肿瘤的发生特定的易感基因外界环境因素肿瘤发生的遗传易感性染色体脆性部位与肿瘤染色体不稳定综合症与肿瘤免疫缺陷与肿瘤环境中致癌剂与肿瘤(一)染色体脆性部位与肿瘤①罕见型脆性部位5-嗅脱氧尿苷10q25远霉素敏感脆性部位16q2217p12特点:表达率较高(13%),呈孟德尔遗传叶酸敏感的脆性部位(如图)②普通型脆性部位特点:存在于一般人,表达率(1%)部位较多(71个)3p144q316q2611p1316q23染色体脆性与恶性肿瘤的关系罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提供了条件例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13,表达率13%t(12;14)(q13;q32)普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位例如:Wilms瘤是del(11)(p13p14)(二)染色体不稳定综合征与肿瘤概念:一些疾病或综合征,由于其DNA修复缺陷而致染色体不稳定,易发生断裂或重排。在此基础上易患白血病或其他恶性肿瘤(AR)。1、Bloom综合征(BS)临床症状身体矮小,面部露于日光部位出现红斑皮疹,红斑呈蝴蝶状---毛细血管扩张。患者有免疫功能缺陷,30岁左右常患白血病或其他恶性肿瘤。Bloom综合征(BS)细胞遗传学改变1、姐妹染色体交换率高(SCE)2、染色体断裂和重排、染色单体型交换、四射体3、间期细胞内出现多个双微体Bloom综合征(BS)分子遗传学改变1、基因定位于15q26.1,编码159KD蛋白-blm3、blm蛋白缺失DNA解链酶的活性2、基因突变的类型:点突变、缺失、插入此病属AR2、Fanconi贫血(Fanconianemia,FA)发病率为1/350000全血细胞减少常伴有骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道病变易患白血病、鳞癌(皮肤粘膜交界处)基因编码蛋白与DNA修复有关(核酸外切酶)3、共济失调毛细血管扩张症(AR)进行性小脑宫济失调常、眼球不能随意运动、眼和面部皮肤的毛细血管扩张;免疫力低下,易患T细胞白血肿瘤发病率比正常人高100倍野生型FA基因功能:DNA修复有关;抑制细胞凋亡;参与免疫反应;介导细胞多胰岛素的反应;阻止基因重排等。染色体自发断裂率增高:白血病14q12,inv(7)4、着色性干皮病(xerodermapigmentosum,XP)主要病变为皮肤色素沉积,伴有发育不良,生长迟缓,智力低下等(紫外线敏感)易患皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤等恶性肿瘤,致死性病变。DNA切除修复功能缺陷(核酸内切酶)(三)免疫缺陷与肿瘤人体的免疫系统T细胞的免疫监视杀灭新发生恶性细胞肿瘤发生的始动遗传物质改变恶性细胞肿瘤1)遗传性免疫缺陷与肿瘤严重联合免疫缺陷症:AD胸腺小。缺少T细胞和B细胞,不能形成抗体,易感染腺苷脱氨酶(ADA)缺乏20q12-q13.1临床表现:病因:2)获得性免疫缺陷与肿瘤获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或艾滋病临床表现:艾滋病病毒感染生殖疾患及肿瘤病因:患者免疫功能缺陷细胞趋化因子受体5基因突变(32个碱基缺失)产生无功能蛋白抗AIDS(有利突变)(四)环境因子的代谢与肿瘤肿瘤的发生特定的易感基因外界环境因素(环境因子)特定的易感基因环境因子代谢肿瘤(一)芳烃羟化酶(AHH)代谢与肿瘤环境因子的代谢与肿瘤多环芳烃(吸烟)AHH氧化活性致癌剂(肺癌)(二)谷胱甘肽-S-转移酶(GST)解毒作用AHH与GST协同,肺癌风险增高40倍(多态)第二节染色体异常与肿瘤1914年Boveri提出肿瘤染色体理论:肿瘤细胞来源于正常细胞,染色体畸变是引起正常细胞向恶性细胞转化的主要原因。1、细胞内染色体改变引起细胞非正常增殖2、肿瘤细胞均可看到染色体异常一、肿瘤的染色体异常-单克隆起源干系(stemline):在一个肿瘤的细胞群体中,占主导地位的克隆就构成其干系。众数(modal):干系的染色体数目。旁系(sideline):除干系以外,还存在一些非主导的克隆1.肿瘤染色体数目异常多为非整倍改变,超、亚二倍体。实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体、四倍体之间;癌胸、腹水中转移的癌细胞中可见六倍体、八倍体。如:胃癌46,XX(XY)+846,XX(XY)+8,+92.肿瘤染色体结构异常标记染色体:在肿瘤的发生发展过中,由于肿瘤细胞的增殖失控等原因,导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接,形成结构特殊的染色体。部分标记染色体能够在肿瘤细胞中稳定遗传,称为特异性标记染色体,是非随机事件,与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关特异性标记染色体①Ph染色体1960诺维尔和亨格福德在美国费城从CML患者的细胞中发现比G组还小的近端染色体1971澳瑞尔登荧光显带法22q大段缺失后剩余部分1973罗利t(9;22)(q34;q11)1982德克雷思首次发现融合基因ABL-BCR1Ph染色体致病的分子机制:Igλc-ablc-cis融合基因bcr9c-ablIgλbcrc-cis22Ph染色体的临床意义:①95%的CML是Ph阳性诊断依据②根据Ph的有无,可区别其它血液病③可做愈后参考②14q+染色体是Burkitt淋巴瘤的特异染色体75%患者有14q+t(8;14)(q24;q32)形成14q+8q-③实体瘤染色体丢失肺癌del(3)(p14p23)抑癌基因PTPG丢失非特异性染色体肺癌中1p-、6q-胃癌中1p-、7q-原发染色体改变并非肿瘤发生的始动因素,而是致癌因子直接作用的结果,是非随机的,相对单一的;继发染色体改变是癌变过程中细胞分裂紊乱的产物,是随机的,多样的,增生优势后变为非随机的染色体改变导致基因的激活、失活、转录调节异常、扩增、缺失改变,使细胞癌变,故是细胞癌变的重要环节;二、染色体异常在肿瘤发生中的作用一、癌基因二、抑癌基因三、转移抑制基因第三节肿瘤发生的分子学机制四、肿瘤的多步骤损伤学说一、癌基因(oncogene)学说1.定义:能引起细胞恶性转化的基因。2.癌基因的发现1910Rous发现,鸡肉瘤的无细胞抽提液,注入健康鸡身上引起肉瘤RSV。1970Baltimore和Temin发现病毒感染宿主细胞,RNA逆转录出DNA,整合基因组。1971Dresberg证明v-src是位于RSV基因组一端的一个RNA片断1971Martin细胞的恶性转化为RSV基因组中的一个特定基因相关,即病毒癌基因v-onc,命名为v-src。1076年Bishop:用v-src的cDNA为探针,与正常鸡细胞杂交,证实鸡细胞基因组有与v-src同源的序列提出细胞癌基因或原癌基因C-SRC。细胞癌基因或原癌基因的提出定义:细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)或原癌基因是动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因顺序大致相同的DNA片段,具有潜在的细胞转化基因。3.细胞癌基因的分类与功能生长因子生长因子受体蛋白激酶SRC核内转录因子SISINT2HSTERBB1FMSKITERBA信号转导蛋白RASPIMMYCJUNFOS5.细胞癌基因的激活点突变膀胱癌HRAS癌基因12位密码子GGC变GTC甘氨酸为缬氨酸启动子的插入基因扩增染色体易位或重排二、抑癌基因(tumorsuppressorgene)----抗癌基因(anti-oncogene)概念:是人类正常细胞中所具有的一类基因,对细胞增殖分化有调节作用。一对抑癌基因均丧失功能或活性后,形成隐性纯合状态才失去抑制肿瘤发生的作用。1.抑癌基因的发现1971Harris发现①小鼠恶性肿瘤细胞正常小鼠细胞不形成肿瘤融合杂种细胞杂种细胞染色体丢失出现肿瘤特征②人宫颈癌Hela细胞株正常成纤维细胞融合杂种细胞抑制癌的发生正常基因组有抑制肿瘤形成的基因2.几种抑癌基因及功能1)视网膜母细胞癌基因(RB)细胞水平:患者都有13号染色体大小不等的缺失,重叠部分为13q141988RB基因逆转录病毒为载体导入视网膜母系胞瘤细胞系中抑制肿瘤证明抑癌基因作用长200kb,27个外显子,mRNA长4.7kb,928个氨基酸,是一种能与DNA结合的磷酸化蛋白质,另外,GGAAGTGA元件对P53的作用敏感。RB基因1986完成RB基因的测序:RB基因功能:RB蛋白质去磷酸化时,与细胞内转录因子E2F相结合,使细胞停止转录,细胞不能通过G1其控制点(R点),不进S期,不增殖。另一方面,RB蛋白质与DNA结合后直接抑制了细胞癌基因C-MYC的表达,从而影响DNA的复制。2)肿瘤蛋白p53基因p53基因:17p13.1长20kb,11个外显子mRNA长2.8kb,有393个氨基酸组成产物为p53蛋白质Tp53基因功能:编码一种磷酸化蛋白质,是一种转录活性因子,可激活RB、p21、p27cyclinE和CDK2的结合抑制转录因子E2F的活性细胞不能G1进入S期阻止细胞分裂三、肿瘤转移抑制基因1.转移抑制因子(nm23H1)2.金属蛋白酶的组织抑制因子2(TIMP2)nm23H1基因:17q12-q21,长8.5kb,5个外显子产物:合成核苷二磷酸激酶A,影响微管形成TIMP2基因:17q22-q25产物可抑制胶原的裂解,从而抑制癌的转移抑癌基因APC5q21-q22KRAS212p11.1-p12.1DCC18q21Tp5317p13.1转移抑制因子(nm23H1)17q12-q21Nm-23H1四、肿瘤的多步骤损伤学说
本文标题:最新更新基因芯片与肿瘤遗传学相关知识介绍
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