新药创制-制药技术

新药创制天津大学化工学院制药工程系赵广荣2014-03-18新药创制-课程结构创药的基本过程制药新技术新药发现新药管制与产权保护新药创制GLP-实验室工作质量管理规范GCP-临床工作质量管理规范GMP-药品生产质量管理规范GCPGLPGMP注册发现临床前临床毒理生产剂型开发过程开发工业制药技术开发化学生物中药制药技术：从发现-药物上市安全事故发生50年代Stalinon有机锡中毒•法国人曾用有机锡制剂Stalinon（二烷基锡化合物为主，杂有乙基三碘化锡、三乙基碘化锡、四乙基锡），治疗皮肤感染、骨髓炎、炭疽、痤疮等症，发生大批中毒事件。•每丸15mg药,服药后217人中毒，其中100人死亡。•持续头痛、眩晕、呕吐、腹痛、心动过缓、畏光、视乳头水肿，甚至失明。严重者嗜睡、谵妄、失语、抽搐、麻痹、昏迷主要病变为脑水肿。“反应停”(沙利度胺，thalidomide)事件NNOOOOHNNOOOOH(S)-thalidomide(R)-thalidomide致畸剂镇静剂1979年，德国Bonn大学研究人员20世纪50~60年代，德国ChemieGrlinenThal公司沙利度胺事件•1956年德国上市，妊娠止吐临床效果显著，畅销欧亚拉17个国家•到60年度，发现许多新生儿上肢、下肢特别短小，甚至没有臀和腿部，手脚直接与身体连接，即海豚婴儿。•德国8000名，日本1000名，全球1万人以上。中药掺西药•梅花K事件：2001年8月，广西半宙集团第三制药厂，黄柏胶囊中毒，胃痛，呕吐，乏力。通淋解毒，治疗多种妇科炎症。掺假过期盐酸四环素，加大药效。•假药-糖脂宁胶囊：添加格列本脲化学药关木通事件•马兜铃酸肾病•1993年比利时，食用含广防己的减肥丸，1万妇女严重肾病，110人肾衰竭。•1999年，英国报道类似事件。•美国、英国、比利时等采取严重措施，对中草药抵制。广防己、关木通含有马兜铃酸，被国际称为马兜磷酸肾病。龙胆泻肝丸，北京同仁堂等200多家企业，含有关木通。2003年2月新华社记者报道《龙丹泻肝丸是清火良药还是致病根源？10万人受害2003年4月SFDA印发〈关于取消关木通药用标准的通知〉，2005年版药典不收载关木通，广防己，青木番鱼腥草注射液•20世纪60年代研制，70年代使用。抗菌药物，被称为中药抗生素。•2003年以后，生产企业激增，近200家。不良反应出现数百例，甚至死亡。•2006年6月，SFDA决定停止使用和审批7个注射剂。刺五加注射液•2008年10月，黑龙江完达山制药厂，6名不良反应，3人死亡。暂停使用。•昆明仓库被雨浸泡，药品受到细菌污染。销售人员调换标签，继续销售。•1997年12月，吉林敖东，进口英捷尔法勒（聚丙烯酰胺水凝胶），植入人体的软组织填充材料，用于注射隆胸、丰额、隆颊、隆臀等美容整形术。•1999年5月，吉林富华的奥美定，进入临床，•2000年12月，取得注册证•不良反应：炎症，感染，硬结，团块，变形，移位，残留等，数万人•2006年4月，SFDA撤销吉林富华的注册证，停止生产、销售和使用•2006年4月，齐齐哈尔第二制药有限公司，亮菌甲素注射液，肝炎患者肾衰竭•用工业原料二甘醇30%顶替辅料丙二醇（溶剂），235nm多一个吸收峰•质量检验不严，13人死亡欣弗•2006年7年，安徽华源，克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液•不良反应：胸闷，心悸，呕吐，肝受伤•原因：降低灭菌温度、缩短时间，灭菌工艺不合规定，无菌检查和热源不合规定。肝素钠事件•肝素钠（HeparinSodium）：粘多糖硫酸酯•抗凝血药，近年证明还有降血脂作用•由猪或牛的肠粘膜中提取。•美国百特公司生产“肝素钠”在美引起药品不良事件，美方称其部分原料来源于中国常州凯普生物化学有限公司。制药技术的发展新药创制药物的起源化学制药技术生物制药技术药物起源•远古时代,火的发现•古埃及木乃伊---防腐剂的应用•古代希腊饮食疗法海葱藜芦大麦的应用•罗马盖伦的贡献,阿片酊,植物制剂（Galenicals）•中世纪（15-17世纪）地理发现、经济、政治、文化的发展促进医药的发展、药物复方出现•亚洲药物传入欧洲南亚东亚（印度、中国）的鸦片、樟脑、松香传入欧洲•欧洲文艺复兴时期，产生了第一部欧洲药典•16世纪德国植物学家Cordus编著四卷《植物史》•传说中的医药始祖是神农氏和伏羲氏，神农亲自品尝植物和水泉，以寻求安全的饮食，并在这个过程中认识了某些药物。•采集食物中毒,发现具有泻下催吐或止泻植物---本草,“神农尝百草，始有医药”（史记纲鉴）和“医食同源”。•中医理论高水平研究总结：《黄帝内经》诞生•药学专著《神农本草经》•明朝,李时珍,本草纲目制药的里程碑事件•1793年发表两种树皮的分析报告与研究金鸡纳和鸦片•1780s分离植物酸•1803发现生物碱•1817年获得吗啡•1820年分离出奎宁,抗疟疾•1826年奎宁生产：15万公斤金鸡纳树皮生产出2600公斤硫酸奎宁--医药工业的开始•17世纪草药发现达到顶峰美洲大陆发现金鸡纳、可可等的药用•18世纪医药工业的兴起•许多抗感染、心血管、精神病、肿瘤药物问世•1928年Fleming在长满金葡菌的培养皿中分离出青霉菌株，大量产生Penicillin,被证明具有抗菌作用•1940年代的吩噻嗪合成抗组胺药物,发现延长睡眠•1950年合成安定药氯丙嗪•1960s进入半合成抗生素阶段•1980s进入基因工程制药阶段•安全事故发生•50年代Stalinon有机锡中毒•60年代Thalidomide致畸20世纪是世界医药发展高潮药物类型与生产技术的关系药物类型举例生产技术化学合成药物布洛芬、雷尼替丁、氧氟沙星…化学合成生物合成药物重组人胰岛素、重组人红细胞生成素…生物技术中药速效救心丸、复方丹参滴丸…分离提取原料药物:纯度高;制剂药物:混合,成型全合成制药磺胺嘧啶、阿司匹林…半合成制药多烯紫杉醇、头孢类抗生素…手性制药阿托伐他汀、阿奇霉素…化学制药技术以化工/天然原料为起始,连续的化学合成反应（多步）为主，随后分离纯化,生产化学药物•抗菌药物加替沙星合成工艺NNHNH3CFOOHOOCH3•头孢氨苄的工艺流程•7-ADCA与苯甘氨酰氯缩合青霉素G钾丙酮吡啶三氯乙醇三氯氧磷酯化氧化过氧乙酸双氧水结晶过滤干燥滤液回收S-氧化物乙酸丁酯吡啶磷酸重排、扩环浓缩结晶过滤干燥重排物二氯乙烷碳酸氢钠苯甘氨酰氯盐酸盐吡啶二氯乙烷五氯化磷氯化甲醇醚化水解萃取分层中和氢氧化钠浓缩成盐、结晶、过滤干燥7-ADCA酯PTS盐酰化浓缩过滤干燥酰化物水解、过滤甲酸锌粉结晶锌泥回收氨水乙腈成品乙醇SNCHCOHNOCH3COOHNH2H2O.早期：只有4种药物：洋地黄用于治疗各种心血管疾病，奎宁用于治疗疟疾，吐根属植物提取物用于治疗痢疾，水银用于治疗梅毒，缺乏安全性和有效性。19世纪晚期：随着生物学和有机化学的发展，人工合成某些药物，阿司匹林，诞生了化学制药公司。20世纪30年代，制药工业发展，化学合成磺胺类药物。大规模工业化天然提取生产胰岛素。20世纪40年代，大规模微生物发酵生产青霉素，建立了很多现代领头制药企业。以企业发展为例说明。化学制药技术Bayer&Co.EliLilly&Co.Bristol-MyersSquibbCompanyPfizer化学制药技术的发展•1825,FriedrichBayer(b1825-)跟随一个染料特许经销商做学徒，在欧洲各地做生意，经营染料。•遇到了志同道合的JohannFriedrichWeskott，两个人联手。进口了一种早期的苯胺染料，想要弄明白如何能自己生产。•1863-8-1：建立FriedrichBayer(b1825-)染料销售和JohannFriedrichWeskott染料师,生产和销售染料[用煤焦油制备，用于纺织业]BayerGroup•1881：300人•1897:Dr.FelixHoffmann,化学家，实现了水杨酸的乙酰化反应，得到纯、稳定的乙酰水杨酸，即阿司匹林Aspirin，风湿疼痛.•1915:Aspirin第一个加工成为片剂，无需处方，仍然是治疗疼痛的金标准药物.BayerGroupRubbersynthesisandmodernpolymerchemistry1937OttoBayer(1902–1982)inventedpolyurethanes聚亚胺脂.BayerGroupFritzMietzsch(1896-1958)andJosephKlarer(1898-1953),GerhardDomagk(1895–1964,NobelPrizein1939)发现了磺胺类药物sulfonamides感染治疗的突破•1967：建立制药研究中心，进入健康事业chemicalindustry'sproductsunderAlliedcontrol•rebuildBayer'sforeignbusinessactivitiesabroad.•UnitedStatesandLatinAmerica,GermanyandEurope.•In1957BayerjoinedwithDeutscheBPtofoundErdölchemieGmbH,enteringthepetrochemicalsector.•1967：建立制药研究中心，进入健康事业R&Dinventions•In1964,Europe'stwolargestphotographiccompaniesmergedtoformAgfa-GevaertAG.•In1967Bayer'ssiteinAntwerp,Belgium,launchedoperations.•发展聚亚胺酯化学,植物保护产品，纤维[聚丙烯腈Dralon],热塑料[Makrolon®],新染料.•心血管药物,抗皮肤真菌药物，广谱抗生素•By1963–100年之后，雇员80,000，销售额DM4.7billion.•1966第1次经济衰退，石油危机(1973/74),顶点(1980s).•数月内，基于石油的化学原料大幅度涨价•扩展国外业务西欧和美国：1974收购CutterLaboratoriesInc.，•1978收购MilesLaboratoriesInc.，奠定了在美国的药物市场地位•环境保护：In1971建立了欧洲最大的废水处理厂BayerandErdölchemieGmbH；In1980引入生物方法处理废水Pharmaceuticalandcropprotectionresearches•心血管药物Adalat®(1975拜新同;硝苯地平控释片),抗生素Ciprobay®/Cipro®(1981环丙沙星,西普乐静脉注射剂),抗真菌植物农药Bayleton®(1976).•药物，植物保护，塑料，包装原材料•1987,78%销售额在外国,45%外国雇员.•1986,收购HermannC.StarckGmbH,特种金属和陶瓷业务•1988，销售额DM40billion,雇员165,000，东京证券交易市场上市的第一家德国企业.•1990theBayerGroup收购加拿大PolysarRubberCorporation，成为全球橡胶工业最大供应商•1994生产阿司匹林•1994收购美国SterlingWinthrop•1995美国的MilesInc.改名为BayerCorporation.•在日本、欧洲、北美建立3个制药中心BayerGroup2000-•2000，收购美国的LyondellChemicalCompany,成为世界最大的聚亚氨酯原料生产商•2001，收购AventisCropScience，成为植保领域的老大•2001，BayerCropScienceAG创立.•2003，WHO把乙酰水杨酸列为必需药物•2005，收购Rocheconsumerhealthbusiness,成为全球第3大OCT药物供应商；FDA批准肾癌药物sorafenib(Nexavar®)•2006，接管ScheringAG,改名为BayerSchering