无菌药品生产检查要点--顿昕

2015/5/2811无菌药品的污染来源与控制------无菌药品生产检查要点顿昕顾问[e-mail]的原则----无菌药品检查的核心第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在昀大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。2015/5/282污染类型示例来源：（举例）处理方法：（举例）非活性（粒子）－金属斑点－服装纤维－设备－员工服装－外界空气－水供应－浮游粒子通过HEPA过滤－接触地方清洗和灭菌－水纯化系统活性（微生物）－细菌－霉菌支原体病毒－人员－水－外界空气－设备，工具，内包材－辅料，原料药－限制无菌核心干扰－浮游粒子通过HEPA过滤－液体无菌过滤（0.2um）－组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素（通常和浮游细菌不相关）－来自某种生物（通常为水生）的细胞壁残渣－暴露一段时候之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置－热氢氧化钠溶液－高温（＞200℃）根据时间决定摘自ISPE污染种类生锈污染的来源与控制---人416:04MM产品经过除菌过滤灭菌直接包材接触部0.36-0.54m/sGrade”A”Grade”B”2015/5/283污染来源所有人员获得进入关键区域的资格前需经过严格的培训。取样2015/5/284第二十三条应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。超高射频读取控制洁净区进入人数的措施2015/5/285无菌操作污染的来源与控制-----机1016:04MM产品经过除菌过滤灭菌直接包材接触部0.36-0.54m/sGrade”A”Grade”B”2015/5/28611洗瓶机干热隧道湿热灭菌冻干机轧盖机胶塞清洗机灌装机容器SIP1/100英寸厚的气体层1/4英寸的水层12.9英寸的铁墙湿热灭菌湿热灭菌中“被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎”的“合适的材料”如何理解？2015/5/287湿热灭菌第六十五条所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。第六十六条应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。灭菌曲线14-101AirremovalSterilisationplateauDryingTemperature-1vacuumpulseSterilisationplateaufinaldryingsteaminjectionHeat–upbysteamcondensationDryingbycondensateevaporationItemhotanddryPressure16:042015/5/288洗瓶机风险控制措施空气压力和水的压力确认水温的确认水的循环次数洗瓶机隧道式灭菌干燥机风险控制措施热分布压差：层流质量和泄漏实验去热源验证隧道式2015/5/289灌装机破瓶率灌装精度加塞合格率风速层流风流形尘埃粒子浮游菌、沉降菌风压无菌操作灌装机分装机2015/5/2810冻干机轧盖机轧盖机2015/5/2811污染的来源与控制----料2116:04MM产品经过除菌过滤灭菌直接包材接触部0.36-0.54m/sGrade”A”Grade”B”Elemental原料质量22unwantedresiduesImpurities2015/5/2812Elemental原料药和辅料中的金属LiBeBNaMgAlSiKCaScTiVCrMnFeCoNiCuZnGaGeAsSeRbSrYZrNbMoTcRuRhPdAgCdInSnSbTeCsBaLaHfTaWReOsIrPtAuHgTlPbBi23活性炭ChinaUnitedStatesEuropeApprovedExcipientsEstablishingIIDNonePatternofRegulationDMF(consideration)DrugapplicationDMFDrugapplicationCEPapplicationDrugapplicationTypeofReviewNospecialreviewprocedureforexcipientsReviewedinreferencetodrug.Newandimportexcipeint–SFDAExcipientswith国家standard–ProvincialFDA.Newexcipientreviewwithdrug.ExcipientswhichhavebeenusedorinUSP,notreviewedcommonly.Newexcipientreviewwithdrug.CEPreviewprocess.ClassificationofRegistrationNewandimportexcipeint.Excipientswithstandard.Supplementalregistrationandchange.Re-registration.DMFDrugwithnewexcipientCEPDrugwithnewexcipientNationalStandardCPUSP-NFEPLocalstandard--NationalPharmacopeiainEUFoodstandard(GB)GRAS,FAP,etcNotarchivedinEPGMPRequirementsOfficialGMP,mandatory？Non-officialGMPNon-officialGMP2015/5/2813齐二药，胶囊事件由于注册门槛低，恶性竞争，供大于求，个别企业以次充好。从业人员素质有待提高，多数操作人员只是具备橡胶工业的背景有关返工和返料问题。非注册添加剂的使用，研发与生产的差异包材企业2015/5/2814“包装我，别影响我”•客户抱怨胶塞存在外观不洁净，微粒多。药用胶塞况。•在药品临床使用时，出现胶塞掉屑现象。客户抱怨产品时有混淆情况出现。药用胶塞生产采用多品种多批次生产管理模式，现场管理较为混乱。产品质量一致性差。在药品灌装生产时，药用胶塞的外形尺寸公差、弹性等质量性能上存在批内、批间差异。药品生产企业需求多样性，另外订单不稳定，生产计划性不强，经常发生插单生产的现象，导致生产管理难度加大，容易出现生产计划延误、质量均一性等诸多质量问题。例如中班和夜班有N个规格在同时生产，较容易出现混淆情况发生。药用胶塞企业生产组批困难，批量变化范围较大，从几万到几百万不等；2015/5/2815原辅料/硼砂退火批号清洗2015/5/2816第五十九条无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。3116:04无菌连接产品的转运物料的转运3216:042015/5/2817污染的来源与控制---环3316:04MM产品经过除菌过滤灭菌直接包材接触部0.36-0.54m/sGrade”A”Grade”B”准备区缓冲间外包装灭菌锅走廊走廊外封外界入厂更衣洁净更衣无菌更衣无菌干热灭菌缓冲间清洗区外封检查人流物流活性原料废弃物通过1设计2015/5/2818洁净区设计3516:04抗生素瓶冻干粉针剂布局案例－分析、直线型2015/5/28192清洁与消毒日常常规清洁消毒周期-每天全面消毒(杀芽孢)周期-1周或4周BacilluscereusBacilluscereus你会擦地吗？/你会在无菌区擦地吗？没有任何一种杀菌剂可以达到昀理想的效果。对于生长中的细菌有效的杀菌剂可能无法杀灭孢子。而对于孢子有杀灭效果的杀菌剂或消毒剂往往会对设备产生腐蚀作用，例如酸化的漂白剂就会对不锈钢产生腐蚀作用，所以，应该只在确实需要的原则下谨慎地使用此类杀菌剂或消毒剂。杀菌剂的种类可以通过对以下因素权衡来选择：需要的接触时间，需要杀灭的微生物种类，杀灭效果的确认，喷洒目标表面的类型，毒性，残留以及使用的方法。什么消毒剂昀好？2015/5/2820洁净区域中的微生物组成分类发现概率革兰氏阳性球菌75-90%产芽孢、革兰氏阳性杆菌10–25%革兰氏阳性杆菌氧化酶阳性、革兰氏阴性杆菌(非发酵)氧化酶阴性、革兰氏阴性杆菌(发酵)酵母菌1-2%霉菌39表面消毒常用试剂化学主份优点局限醇类无残留；容易挥发清洁效果差；可燃；接触时间有限；排放VOCIPA(TLV200ppm)酚类对TB有效、广谱；阴离子/中性表面活性剂可具有良好的清洁能力；具有碱性或酸性配方不能杀孢子；有残留；使用不匹配化学品后活性受影响季铵盐类广谱活性；碱性（以及酸性）产品已在EP注册；氧离子表面活性剂可具有非常好的清洁效果不能杀孢子；并不总是对TB有效；使用不匹配化学品后活性受影响分类与局限2015/5/2821表面消毒常用试剂化学主份优点局限过氧化氢/过乙酸混合物快速、广谱活性，可杀孢子；同效果相当的氧化剂相比腐蚀性小；对人员较安全；对软金属有腐蚀性需要预先清洁对温度敏感刺激性气味（醋）次氯酸钠800ppm－1000ppm时可杀孢子；对软金属和不锈钢有腐蚀性要求预先清洁；对温度和光敏感；与氯气共用存在安全隐患；对眼睛和皮肤有腐蚀性；在有机物存在时可生成THM臭氧无残留；杀菌广谱（包括孢子）；灭菌时间短强氧化性，使铜出现绿色锈斑，氧化橡胶，漂白织物经济方便醛广谱活性（包括孢子）；无腐蚀性；可以喷雾、熏蒸等方式使用需要激活；有机物存在时不稳定而会被灭活；要求较长的接触时间；安全性；能必须要中和残留现场检查结果:某“消毒工作液”:10,000CFU/mlGMP强调了对消毒液的监控和保存期限的规定，避免出现这样的情况：消毒液都失效染菌了还在使用。2015/5/2822使用性–配液是否容易？消毒液浓度过高容易导致：损害材质毒性/危害性增大环境污染不必要的浪费浓度过低容易导致：无法彻底杀灭微生物产生耐药菌株虚假的“安全感”清洁效果不理想系统就位并开始操作照片442015/5/2823一个车间，从现场的观察发现：1）厂房设计不太合理，例如送回风口位置2）人员没有很好的培训，操作过程3）物流交叉口4）清洁程序，5）消毒剂配制但从环境监控的结果显示，A，B，C级区的环境监控培养碟结果都是阴性。企业说：由于环境监控数据证明上述不合理不会给产品带来污染。我们应该怎麽看？3)环境监控数据意味着什么？TR13Inordertoensureaconsistentlyacceptableproductionenvironment,acomprehensiveenvironmentalcontrolprogramshouldbesupportedby:(a)soundfacilitydesignandmaintenance,(b)documentationsystems,(c)validated/qualifiedsanitization/disinfectionprocedures,(d)reliableprocesscontrols,(e)goodhousekeepingpractices,(f)effectiveareaaccesscontrols,(g)effectivetraining,certification/qualificationandevaluationprogramsand(h)qualityassuranceofmaterialsandequipment.2015/5/2824某冻干粉针剂车间，与XXX日，从事在XXX批次的无菌灌装生产，生产结束后，对生产环境进行接触碟取样。培养结果显示，在B级房间的墙壁处取样，结果超过内控纠偏限，平均值为4个，单点昀高为6个菌落。菌落数形态一致，经微生物鉴别，属金黄色葡萄球菌属，在车间环境微生物数据库中可以找到。QA因此为单独理由，不批准产品放行。环境监控数据意味着什么？2015/5/2825什么是环境监测？环境监测是用于评价生产环境控制效果的一种工具。对于有微生物质量要求的药物来说，出入厂房洁净区和其他受