QA现场管理与过程控制培训.详解

QA现场管理与过程控制2020/2/112品质的保证实现“零缺陷”控制不良产品产生原材料设备生产工艺工艺过程控制质量检验质量保证体系2020/2/113GMP的硬件、软件与人的关系GMP行为现场厂房／设施／设备文件／记录程序／标准意识能力培训面谈现场查看查阅=+2020/2/114示例1:条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。行为：有关区域的环境控制标准（SOP）现场：现场的温湿度计的使用、安装记录或文件：各区域温湿度记录情况贮存区域的温度分布的验证文件2020/2/115示例2:条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，是否在工作现场出现。行为：有关文件管理程序（SMP）现场：有无失效文件文件各版本管理情况记录或文件：文件受控发放记录文件销毁记录文件变更记录2020/2/116现场检查的方式询问相关人员了解职责、GMP执行情况现场查看生产现场（物料、标示等）物料存放卫生清洁查阅文件和记录相关程序规定及记录填写批记录2020/2/117课堂讨论：为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？我们应该怎么做?2020/2/118实施GMP的重点：现场管理强化现场管理，是执行GMP的具体体现卫生管理洁具管理：分类、整洁工衣清洗：按时、区分更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整2020/2/119实施GMP的思路：现场管理标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好／运行／待修／停用各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等2020/2/1110实施GMP的思路：现场管理员工培训SOP的熟悉程度相关的记录填写（批记录／运行记录等）现场管理的目标要求：现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP药品制造过程控制2020/2/1112讨论：QA人员在过程控制中的作用所有工序一一检查复核？重点工序、重点操作选择性检查复核？质量体系维护与改进？2020/2/1113过程控制的目的：为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。2020/2/1114过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；各工序所需要的设备；工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。2020/2/1115过程控制的职责生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。生产工艺部门：从技术角度对工艺规范进行审核。工程、维修部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。QC：负责中间体、半成品及成品的检验工作。生产计划：负责生产计划的制定及批生产记录的下发工作。2020/2/1116过程控制的时机与控制重点生产前：生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求，生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查。直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文件规定。生产文件的检查2020/2/1117过程控制的时机与控制重点生产期间应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设置进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如：片重、灌装量等）应采用X－R控制图的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。2020/2/1118过程控制的时机与控制重点生产过程结束后，应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。为了保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。2020/2/1119过程控制相关文件工艺规程过程控制程序批记录相关监控记录环境质量检验2020/2/1120过程控制异常情况的处理偏差处理现状调查物料隔离、标识报告纠正措施执行记录释放控制紧急程序处理预案培训执行记录释放控制无菌原料药生产过程控制重点示例2020/2/1122一、环境监控尘粒监测：静态规定频次所有洁净区动态每班生产关键操作区域（精滤、灌装100级区开口暴露工序附近1m内）2020/2/1123•微生物监测沉降菌监测静态：分洁净级别、规定的频次动态：关键操作区域以及与其相邻的区域（100级、无菌万级区）每班生产被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差2020/2/1124浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。取样数目较少监测频次与沉降菌相同根据现场选择浮游菌监测2020/2/1125表面微生物监测定期监测，分级分区进行人员更衣确认定期监测，特别关注新进人员监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面－－－－每班生产人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）－－－每班生产2020/2/1126温湿度监测关键操作区域温湿度空调净化系统的总回风温湿度冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。2020/2/1127压差抽查生产车间压差记录的及时性、准确性、真实性复核关键操作区域及百级层流高效前后压差情况2020/2/1128风速测定关键操作区域是重点定期进行百级区域：操作面0.45m/s±20%2020/2/1129高效过滤器检漏关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄漏测试实际采用方法为粒子计数器扫描2020/2/1130环境趋势分析应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。2020/2/1131二、工艺控制QA：抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数2020/2/1132配液工序原辅料：根据生产指令复核品名、批号、合格状态标识、实际投料量（体积、重量）等配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均匀性）等2020/2/1133配液工序总配液体积从配制到过滤的时间滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况状态标识是否及时、正确。2020/2/1134配液工序检查各仪器仪表定期校验、设备验证情况，物料传递过程、物料摆放，生产清场、状态标识、工作服穿戴2020/2/1135万级非无菌工序：设备参数：压缩空气压力、循环水压力、注射用水压力、灭菌温度、时间操作人员是否按照规定抽查注射用水与已清洗待灭菌铝瓶、胶塞、设备零配件的清洁度设备验证情况2020/2/1136万级非无菌工序：消毒液种类、浓度、配制方法及状态标识消毒液除菌过滤情况仪器仪表校验情况2020/2/1137万级非无菌工序：无菌内衣与外衣清洗周期及清洗、灭菌程序2020/2/1138结晶工序配液除菌过滤料液体积、颜色复核，无跑料等，滴加钠盐时料液温度，滴加速度结晶溶媒滴加速度，及温度设备清洗灭菌情况氮气的无菌检查情况过滤系统的完整性、压力、流速清场检查，状态标识物料平衡情况2020/2/1139过滤洗涤干燥工序设备参数：压缩空气压力、循环水压力、-10℃水、热水温度压力、注射用水压力母液抽滤时间及速度洗晶次数与过滤速度及中间监控刮料、干燥真空度、温度中间监控结果2020/2/1140出料粉碎过筛工序百级层流自净情况容器具、粉碎机零配件清洗干燥、灭菌存放灭菌有效期筛网的孔径粉碎机的转速操作过程的规范性检查料粉的外观、色点、颜色称量器的校准，称量复核情况2020/2/1141混合充氮轧盖混合机清洗后可见异物混合机运行参数中控结果称量器的校准，称量复核情况氮气无菌及可见异物情况轧盖后产品密封性检查2020/2/1142外包装工序物料平衡：标签、包材物料领用车间执行双人复核的情况，复核内容：品名、入库序号、合格状态标识、数量、包材版本号QA复核品名、入库序号、合格状态标识、包材版本号标签打印执行双人复核标签张贴操作规范性清场确认2020/2/1143三、人员控制新上岗人员是重点操作再确认：关注每一位在岗人员其行为与SOP的符合性记录填写必要时向车间管理人员提出建议2020/2/1144四、清场确认现场QA工作的重点之一四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态批间清场周期结束之大清洁及换品种清洁2020/2/1145五、现场物料控制现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品品名、批号、数量、状态标识关注各工序对特殊物料的处理：不合格品、尾数、取样工序与工序之间的交接情况应经常抽查2020/2/1146六、状态标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好／运行／待修／停用各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等2020/2/1147七、卫生管理洁具管理：分类、整洁工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：按时、记录2020/2/1148八、偏差管理发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有重要意义亡羊补牢，持续改进QA的工作重点之一2020/2/1149九、变更管理QA检查的重点之一：实际操作与SOP规定的符合性未经批准不允许任何变更，如已变更先按偏差处理现场QA变更前的人员培训确认确认变更内容和支持的依据详细记录对变更执行结果进行确认变更处理文件的归档