02 病毒性肝炎医学PPT课件

病毒性肝炎（ViralHepatitis)华山医院传染病科张继明病原学复旦大学附属华山医院甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相关病毒（HGV、TTV）肝炎病毒的类型复旦大学附属华山医院其它与肝脏炎症有关的病毒巨细胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）黄热病毒复旦大学附属华山医院临床类型急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤胆型肝炎复旦大学附属华山医院肝炎病毒特性比较VirusHAVHBVHCVHDVHEVFamily小RNA嗜肝DNA黄病毒科——Genus肝病毒正嗜肝DNA丙型肝炎δ戊肝Particlesize27nm42nm50nm35-37nm32nmEnvelope无有有有无Genomestructure正RNA双链环状DNA单正RNA单负RNA单正RNAGenomelength7.5kb3.2kb9.6kb1.77.2ORF14153Genotype68634Transmission消化道肠道外肠道外肠道外消化道Incubationperiod15-5040-16014-18040-18015-64Onset急慢慢急急ChronicityNoYesYesYesNoVaccineYesYesNoYesYesHCCNoYesYesYesNo复旦大学附属华山医院乙型肝炎病毒形态结构：大球形颗粒，又称Dane颗粒小球形颗粒管形颗粒读码框架：S、C、P、X复制过程:逆转录过程聚合酶:缺少校正功能，较易变异基因型：9种（A-I)难以清除:形成共价闭合环状DNA（cccDNA)8HepatitisBVirusDaneParticleandGenomeHBsAgHBcAgPartiallydouble-strandedDNAHBeAg(circulatingform)DNAPolymerasePartiallydouble-strandedcircularDNAvirusAmemberoftheHepadnaviridaeHBV9HepatitisBGenomeHBcAg,HBeAgPolymeraseHBsAg•Partiallydouble-strandedcircularDNAvirus•AmemberoftheHepadnaviridaeChenWN,OonCJ.FEBSLetters453237-242(1999)Hunt,etal.,Hepatology,31,5,1037-1044(2000)LeeWM.TheNewEnglandJournalofMedicine,337,24,1733-1745(1997)HBsAgHBcAgPolymerasePartiallydoublestrandedDNAHBeAgcirculatingform10HBVlifecycleNTCP(钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白11HCVlifecycle12抗HCV治疗的靶位复旦大学附属华山医院其他嗜肝病毒鸭乙型肝炎病毒（DHBV)土拨鼠肝炎病毒（WHV);复旦大学附属华山医院丁型肝炎病毒是一种缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助（表面抗原）才能复制、表达及引起肝损害HDVRNA:病毒复制的标志复旦大学附属华山医院乙肝抗原抗体系统HBsAg:有抗原性，无传染性意义：诊断；制备疫苗；流行病调查抗-HBs:保护性抗体HBcAg:HBV复制的标志抗-HBcIgM:急性期；慢性肝炎急性发作（病情活动）抗-HBcIgG:低滴度提示既往感染高滴度提示HBV复制单独阳性见于窗口期；水平HBV感染复旦大学附属华山医院乙肝抗原抗体系统（续）HBeAg:病毒复制，传染性强HBeAg转阴，HBV-DNA阳性，为前C区突变抗-HBe:疾病恢复期；传染性降低；长期存在DNA整合Pre-S2病毒复制的标志；Anti-pre-s2:保护性抗体HBVDNA:直接、特异、敏感的HBV复制的指标复旦大学附属华山医院甲、丙、丁、戊型肝炎病毒的抗原抗体系统HAV的抗原抗体系统：抗HAV-IgM；抗HAV-IgG；HCV的抗原抗体系统抗HCV-IgG：有助诊断；传染性；无保护性；长期存在抗HCV-IgM:肝炎急性期；慢性感染的病毒复制期HCVRNA：病毒复制的标志HDV的抗原抗体系统抗HDV-IgM:急性感染；慢性肝炎活动抗HDV-IgG:非保护性抗体HEV的抗原抗体系统抗HEV-IgM：急性或近期感染；抗HEV-IgG:近期感染或既往感染复旦大学附属华山医院流行病学复旦大学附属华山医院传染源HA:急性感染病人;亚临床感染者HE:急性感染病人;亚临床感染者;HEV的动物宿主：猪、鹿HB：病人和病毒携带者HC：病人和病毒携带者HD：病人和病毒携带者复旦大学附属华山医院传播途径HA和HE粪口途径密切接触传播HB、HC、HD输血和注射传播母婴传播密切接触传播性接触传播复旦大学附属华山医院母婴传播经破损的皮肤和黏膜传播：未严格消毒的医疗器械、注射器(Ⅱ-2)侵入性诊疗操作和手术(Ⅱ-2)静脉内滥用毒品(Ⅰ)修足、纹身、扎耳环孔(Ⅲ)医务人员工作中的意外暴露(Ⅲ)共用剃须刀和牙刷等(Ⅲ)性接触传播：多个性伴侣者，HBV感染危险性增高(Ⅰ)血和血制品：对献血员筛查HBsAg后显著降低HBV感染的传播途径HepatitisB.WorldHealthWHOWebsite.，2003,39(Suppl):S3-S25.复旦大学附属华山医院易感人群甲肝(HA):6月后成为易感者年龄增长易感性下降终身免疫乙肝(HB)：普遍易感，随年龄增长易感性下降丙肝(HC)：普遍易感，主要侵犯青壮年；丁肝(HD):慢性乙肝患者戊肝(HE)：普遍易感；终身免疫复旦大学附属华山医院流行病学特征散发性：各型肝炎均有散发流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊肝的流行或爆发流行季节性：HA:秋冬季高峰;HE：冬春季节HB、HC、HD：无季节性，全年散发复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院HCV感染：“现状”全球性流行——3%(170亿人口)1慢性化的危险性——75%–85%2疾病早期肝纤维化的发生率——低肝硬化的危险性——在感染后20年内达10%在感染后30年内达20%2肝硬化相关性病死率——1%–5%/年3肝硬化患者中肝细胞癌——1%–4%/年2的发生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.复旦大学附属华山医院已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露：–静脉药瘾1–医院内传播1–未重视HCV感染的防护低收入阶层1未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2HCV感染：危险因素*1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在许多情况下危险因素并不能被辨别复旦大学附属华山医院发病机理复旦大学附属华山医院甲型肝炎免疫介导的肝损害粪便最大排毒期在ALT高之前细胞培养HAV持续感染，不出细胞病变血和肾出现CIC，补体下降细胞毒效应：细胞毒性T细胞杀伤HAV感染靶细胞不会慢性化复旦大学附属华山医院慢性乙型肝炎特异性T细胞功能低下免疫介导的肝损伤；HBV本身无直接肝损害免疫反应不同，导致临床表现各异肝外损伤慢性化机制HBV与HCC密切相关急性乙肝的HBV特异性CD8及CD4反应强烈急性乙肝慢性乙肝50403020100604530150FerrariCetal.JImmunol.1990;PennaAetal.JExp.Med.1991;BertolettiAetal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991;RehermannBetal.JExp.Med.1995;JungCetal.Virology1999;Mainietal.JExp.Med.2000急性慢性特异性溶解%复旦大学附属华山医院丙型肝炎病毒直接作用免疫损伤自身免疫细胞凋亡慢性化复旦大学附属华山医院戊型肝炎免疫介导的肝损害细胞培养HEV持续感染，不出细胞病变易导致孕妇、老年人重症化易引起淤胆不会慢性化复旦大学附属华山医院病理改变复旦大学附属华山医院急性肝炎气球样变嗜酸性变性局灶性坏死淤胆型肝炎：淤胆、毛细胆管扩张和胆栓形成复旦大学附属华山医院重型肝炎急性重型肝炎大块坏死、网状支架塌陷、无纤维组织增生亚急性重型肝炎大块坏死、肝细胞再生、纤维组织增生慢性重型肝炎慢性肝炎和肝硬化基础上加上亚急性重型肝炎的病理改变复旦大学附属华山医院慢性肝炎轻度局灶性坏死轻度碎屑状坏死中度中度碎屑状坏死桥状坏死纤维间隔形成重度重度碎屑状坏死多处桥状坏死早期肝硬化复旦大学附属华山医院病理生理复旦大学附属华山医院黄疸小胆管壁上的肝细胞坏死，导致管壁破裂，胆汁回流入血窦肿胀的肝细胞和炎性细胞压迫胆小管胆栓形成肝细胞摄取、结合、分泌胆红素减少复旦大学附属华山医院肝性脑病血氨和其他毒性物质增加（短连脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸）氨基酸失衡假性神经递质学说其他诱发因素致血氨增高的因素：低钾、低钠、消化道出血、进蛋白过多、感染、镇静剂、放腹水复旦大学附属华山医院出血及急性肾功不全出血凝血因子缺乏DIC血小板减少再障急性肾功不全肝肾综合征复旦大学附属华山医院腹水门脉高压淋巴液生成增多肾素血管紧张素系统激活醛固酮和抗利尿激素分泌增加利钠激素下降白蛋白减少复旦大学附属华山医院临床表现复旦大学附属华山医院潜伏期及一般特征潜伏期HA30天（15—45）HB70天（30—180）HC50天（15—150）HE40天（10—70）甲与戊肝表现相似，发病急，发热多，黄疸型多，有急性，暴发型和淤胆型，少有慢性乙和丙肝临床表现相似，丙肝略轻，起病缓，常无发热，除急性、重型、淤胆型外，有慢性，可发展为肝硬化和肝癌复旦大学附属华山医院急性肝炎急性黄疸型肝炎黄疸前期（5—7天）：乏力；消化道症状；发热；血清病样表现；急性HBV感染多数症状黄疸期（2—6W)：黄疸；肝脾肿大，触痛；肝功异常：ALT升高，BIL升高恢复期（2W—4M)：黄疸消退；症状消失；肝功恢复正常典型病例的四大特征：发然、黄疸、较重的消化道症状；高ALT(1000)急性无黄疸型肝炎：无黄疸；症状轻复旦大学附属华山医院戊肝与甲肝临床特点比较甲肝戊肝成人病例少多儿童感染率高低淤胆型肝炎少见多见病情恢复快慢孕妇及老年感染不易发生重型肝炎，病死率较低易发生重型肝炎,病死率高预防型疫苗有已有，但未上市患病后免疫力持久有一定的免疫力复旦大学附属华山医院慢性肝炎病程大于6月或发病日期不明而临床有慢肝表现者轻度轻度症状和体征轻度肝功异常中度介于轻度和重度之间重度症状严重肝脾肿大肝掌蜘蛛痣、肝病面容复旦大学附属华山医院图肝掌与正常手掌对照图复旦大学附属华山医院感染时年龄是影响乙肝慢性化的主要因素•围生(产)期感染的慢性化率90%•婴幼儿时期感染的慢性化率25％-30%•5岁以上儿童，成人2%-5%Lai,etal.Lancet2003;362:2089复旦大学附属华山医院HBeAg阳性HBeAg阴性ALTHBV-DNA正常/轻度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg阴性的慢性乙肝HBeAg阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段低病毒