重症肌无力

L/O/G/O重症肌无力myastheniagravis；MG神经-肌肉接头处(Neuromuscularjunction)—定位发生传递障碍的(transmissiondisfunction)获得性(acquired)自身免疫病(Autoimmunedisease)—定性概述神经肌肉接头突触前膜突触间隙突触后膜概述临床特征部分&全身骨骼肌易疲劳,呈波动性肌无力特点:活动后加重,休息和胆碱酯酶抑制剂治疗后减轻,晨轻暮重由T细胞介导，通过B细胞分泌乙酰胆碱受体（AchR）抗体，并在补体的参与下，与突触后膜的AchR产生免疫应答，破坏了大量的AchR，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递障碍，而产生MG。病因&发病机制乙酰胆碱的代谢胆碱胆碱乙酰化酶ATP结合型乙酰胆碱胆碱酯酶神经冲动胆碱乙酸乙酰辅酶A乙酰胆碱的合成与储存在运动神经末梢内进行.当兴奋传导到运动神经末梢时,乙酰胆碱的释放.乙酰胆碱受体的量和敏感性.病因&发病机制直接封闭抗体直接封闭抗体正常MG病因&发病机制正常MG抗胆碱酯酶药病因&发病机制肌纤维：不明显，无特异性，有时有肌纤维凝固、坏死、肿胀。可见“淋巴溢”,慢性病变可见肌萎缩。神经肌肉接头:明显，突触间隙加宽，突触后膜皱褶丧失或减少。在残余的突触皱褶中，用免疫化学方法可证实有抗体和免疫复合物存在，AchR明显减少。胸腺:80%MG有胸腺淋巴滤泡增生，10-20%合并胸腺瘤，以淋巴细胞增生为主。病理人群发病率8~20/10万,南方较高患病率约50/10万20~40岁常见,40岁女性患病率为男性2~3倍，中年以上发病者以男性居多胸腺瘤:50~60岁MG患者多见，10岁以下患者占MG患者的10%，家族性病例少见临床表现流行病学发病年龄任何年龄，出生后数个月至70~80岁，但有两个年龄高峰期：20~40岁常见,40岁女性患病率为男性2~3倍，40~60岁，男性多见，多合并胸腺瘤发病\加重诱因感染\妊娠\月经前常,精神创伤,过度疲劳估计我国约有60万MG病人1.受累骨骼肌病态疲劳临床表现肌肉连续收缩后产生严重肌无力甚至瘫痪，经短暂休息后可见症状减轻或暂时好转，肌无力症状易波动，多于下午或傍晚劳累后加重，晨起和休息时减轻，称之“晨轻暮重”首发症状眼外肌无力上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累临床表现90%的病例眼外肌麻痹平滑肌&膀胱括约肌一般不受累2.受累肌肉的分布：斑片状，受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神经系统病变分布皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力连续咀嚼困难,进食经常中断转颈、抬头困难2.受累肌肉及表现面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音临床表现严重时受累肌肉临床表现四肢肌肉心肌呼吸肌、膈肌蹲起无力，上楼困难猝死咳嗽无力、呼吸困难，吸入性肺炎而致死临床表现受累肌易疲劳疲劳试验阳性3.临床检查上睑疲劳试验:持续向上凝视2min,上睑下垂可加重,短暂休息后肌力改善进展性病例受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,通常无反射改变受累肌肉斑片状，受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神经系统病变分布4.起病隐匿，病程波动做为一个自身免疫病，MG并不是一个进行性进展的疾病。全身型，通常在数周或数月内表现出全身的症状。眼肌型患者，如发病2年内症状仍局限于眼肌，则很少转化为全身型。少数病例自发性缓解，多数出现在发病的前2年内，因此，前2年对症状的观察和治疗是十分重要的。多数病例迁延数年至数十年。临床表现5.胆碱酯酶抑制剂治疗有效新斯的明实验、滕喜龙实验阳性临床分型⑴成年肌无力：Osserman分型.Ⅰ型：单纯眼肌型（15％－20％）预后好Ⅱ型：轻度全身型；a型不伴有延髓肌麻痹（30％）b型伴有延髓肌麻痹（25％）Ⅲ型：急性重症型（15％）死亡率高首发症状出现后数周内发展到所有骨骼肌Ⅳ型：迟发重症型（10％）预后差2年内由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型发展而来，症状同Ⅲ型，常合并胸腺瘤Ⅴ型：肌无力伴肌萎缩型。临床表现⑵儿童型肌无力：以单纯眼外肌麻痹为主。a新生儿型b先天性肌无力⑶少年型肌无力：14-18岁之间发病，以睑下垂，斜、复视为多见。吞咽困难，全身肌无力较儿童型多见。(4)药源性MG：可发生在用青霉胺治疗肝豆状核变性、类风湿性关节炎和硬皮病的患者。临床症状和AChR－Ab滴度与成人型MG相似，停药后症状消失。临床表现重症肌无力危象：指呼吸肌受累时出现咳嗽无力，甚至呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是重症肌无力的危重状态。发生率10%，病死率15.4%-50%。呼吸道感染、手术、精神紧张、全身性疾病、系统性疾病可诱发。重症肌无力危象包括肌无力危象:(Myastheniccrisis)胆碱能危象:(Cholinergiccrisis)反拗性危象:(Irritabilliticcrisis)临床表现重症肌无力危象分型及特点肌无力危象胆碱能危象反拗性危象概念ChEI不足ChEI过量ChEI不敏感瞳孔大少正常或偏大出汗少多多少不定流涎无多少腹痛、腹泻无明显无肌肉抽动或跳动无常见无对抗胆碱酯酶药物良好加重不定临床表现诊断和鉴别诊断㈠、确定是否重症肌无力㈡、有无重症肌无力的合并症㈢、与其他肌无力现象鉴别诊断要点1、活动后加重、休息后减轻(晨轻暮重)的骨骼肌无力。2、疲劳试验及药理学实验阳性。3、电生理检查：低频重复电刺激波幅衰减；单纤维肌电图（SFEMG）抖颤(jitter)明显增宽。4、血清AChR－Ab滴度增高。5、神经－肌肉接头处活检，可见突触后膜皱褶减少、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少。6、胸腺的影像学检查：MG病人可伴胸腺病变，如胸腺肿瘤或胸腺增生等。诊断1.疲劳试验(Jolly试验)重复活动后受累肌肉肌无力明显加重诊断上睑疲劳实验：令病人持续睁眼向上方注视，记录诱发出眼睑下垂的时间（秒）。睁闭眼次数。上肢疲劳实验：两臂侧平举，记录诱发出上肢疲劳的时间（秒）。下肢疲劳实验:病人取仰卧位,双下肢同时屈髋、屈膝各90°，记录诱发出下肢疲劳的时间（秒）。蹲起次数。面肌功能评分、呼吸肌功能评分、咀嚼及吞咽功能评分新斯的明1~2mg肌注,20min肌力改善约持续2h,为(+)①新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹泻&恶心等毒蕈碱样反应2.抗胆碱酯酶药物试验诊断腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射2mg,如可耐受30s内i.v注射8mg30s内肌力改善,持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验②腾喜龙(tensilon)试验诊断药理学试验的注意事项餐后2小时行此试验。有支气管哮喘和心律紊乱者慎用。服用胆碱酯酶抑制剂者，应在服药2小时后行此实验。晚期、严重病例，可因神经－肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致实验结果阴性。约80%的全身型MG患者低频（3Hz~5Hz）重复电刺激出现波幅递减10%以上或者高频（10Hz）递减30%以上。眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断3.1重复神经电刺激检查低频波幅递减(5HZ,右面神经)诊断新斯的明实验17小时后重复神经电刺激测量并判断同一运动单位内的肌纤维产生动作电位的时间是否延长。正常人颤抖为15-20μs，若超过55μs为颤抖增宽。检测的阳性率为91-94%。服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药。诊断3.2单纤维肌电图(SFEMG)：4.AChR-Ab测定85%~90%的全身型,50%~60%单纯眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行诊断可发现胸腺瘤40岁以上患者常见5.胸部X线&CT平扫辅助检查胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤可疑病例可通过下述检查确诊重复活动后受累肌肉肌无力明显加重AChR-Ab滴度测定诊断AChR-Ab增高敏感性88%,特异性99%但正常不能排除诊断疲劳试验(Jolly试验)诊断(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高鉴别诊断明确的病史新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2)肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍鉴别诊断(3)其他肌无力肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良延髓麻痹、甲亢&神经症引起治疗MG胆碱酯酶抑制剂肾上腺皮质激素免疫抑制剂胸腺治疗（手术、放射）免疫球蛋白血浆置换重症肌无力的治疗目标MG患者的发病年龄大多在社会活动性高峰年代，因此，治疗目标应该是：•使眼症状、四肢肌无力、吞咽困难及呼吸困难的诱导缓解•预防上述症状的复发•回归正常的社会生活治疗MG治疗的基本指南治疗的主要靶器官是胸腺针对烟碱性乙酰胆碱受体自身抗体的产生以根治性免疫疗法为中心，长期抑制抗乙酰胆碱受体抗体的产生为目标（免疫抑制治疗）将抗乙酰胆碱受体抗体短期清除（血浆交换疗法）恢复突触传递功能辅助药应用（抗乙酰胆碱酯酶药）对胸腺异常者行胸腺切除术治疗1.抗胆碱酯酶药可改善症状,不能影响病程治疗适用症：除胆碱能危象以外的所有MG病人。作用机制：通过使乙酰胆碱降解减慢增加接头处的乙酰胆碱的量，增加乙酰胆碱结合受体的机会。副作用M（毒蕈碱）胆碱作用：纯属副作用，重者可以有心跳骤停、血压下降。在治疗过程中，宜用M胆碱能的拮抗剂如阿托品。N（烟碱）胆碱作用：用量适当时，对MG起治疗作用，增加肌力；过量时，轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化阻滞而致意识障碍甚至昏迷。腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管分泌物增多,流泪,瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多1.抗胆碱酯酶药治疗常用的胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明肌肉注射，用量1.0-1.5mg/次，作用时间30-60分钟。吡啶斯的明口服，60mg/片，最大剂量12片/日。作用时间为2-8小时，所以投药时间为6-8小时，对延髓肌肉无力效果较好。胸腺摘除术后的用量问题根据研究表明在胸腺摘除术后个别病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态，术后宜用术前半量，3天后改服全量。治疗1.抗胆碱酯酶药胆碱酯酶抑制剂的长期使用问题胆碱酯酶抑制剂只能治标，不能改变其根本的免疫病理过程，在实验性自身免疫的动物尸检发现，应用胆碱酯酶抑制剂的动物的神经肌肉接头处的病理改变较非治疗组重。临床上也观察到病人随病程延长往往需增加剂量直至用大剂量也无效。所以不宜长期单独使用。部分眼肌型患者在2年内1/4有自发缓解，这些病人可单独应用胆碱酯酶抑制剂，等待自发缓解的到来，若3-6个月无效，则考虑加用激素治疗1.抗胆碱酯酶药治疗抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&疗程个体化Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等副作用病因治疗2.皮质类固醇治疗适应症：单纯眼肌型MG病人；胆碱酯酶抑制剂疗效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人。作用机制：免疫抑制和终板再生。早期使病情加重：治疗早期，48%的病人病情加重，其中86%需辅助呼吸。加重开始于治疗后1-17天，持续1-20天。此种治疗需要在监护病房内进行。加重机理：直接阻滞神经肌肉接头处的传递；增加血清中乙酰胆碱受体抗体滴度。早期加重与其后的疗效无关。治疗肾上腺糖皮质激素疗效80-90%的患者有效，高龄、胸腺瘤患者效果较好，疗效与病