ICH技术指导原则概述

ICH技术指导原则概述高霞ICH概况及组织机构ICH职责和工作程序ICH成立的背景ICH指导原则介绍一、成立背景随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化”的问题提到议事日程上来了。1990年4月欧洲制药工业联合会（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。二、概况ICH的全文是人用药品注册技术要求国际协调会，它是由欧洲联盟、美国和日本三方的药品管理部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：欧盟；欧洲制药工业协会联合会；日本厚生省；日本制药工业协会；美国食品与药品管理局；美国药物研究和生产联合会。此外，世界卫生组织、欧洲自由贸易区和加拿大卫生保健局作为观察员；国际制药工业协会联合会作为制药工业的保护伞组织参加协调。ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部。三、组织机构ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和IFPMA各派两名代表组成。指导委员会主要领导ICH会议并协调工作进展。每年召开2-3次会议，分别由主办国管理部门的代表主持会议，三个观察员组织可分别排1名代表列席指导委员会会议。指导委员会对2和4两个关键阶段进行讨论，做出决定。专家工作组是指导委员会的技术顾问，六个主办单位对每个起草文件的专题派若干专家参加，其中一名任专题组长，负责该专题的工作。秘书处设在日内瓦IFPMA总部。主要负责指导委员会及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草，并负责与各组的协调员联系，以保证将讨论的文件按时发送到有关人员。四、职责（1）对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所，以便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；（2）监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发数据；（3）随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；（4）推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他资源；（5）鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。五、工作程序阶段1：EWG技术讨论阶段2：达成共识阶段3：正式协商阶段4：最后文件阶段5：付诸实施六、ICH指导原则概述4个方面安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验），以“S”表示，现已制定10个主题。质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等），以“Q”表示，现已制定11个主题。有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现已制定16个主题。综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等），以“M”表示，现已制定8个主题。ICH指导原则：质量稳定性药典标准质量体系验证杂质生物技术GMP药品研发风险管理原料研发生产Q1稳定性新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的光稳定性试验新剂型的稳定性试验新原料药和制剂的括号设计法和矩阵设计法稳定性数据的评价气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据Q1稳定性稳定性试验的目的：提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件的影响下，其质量随时间变化的情况，并由此建立原料药和再试验期或制剂的货架寿命期以及推荐的储存条件。Q1A新原料药和制剂的稳定性试验原料药：强制破坏试验、批的选择、包装容器、规范、试验频率、放置条件、稳定性承诺、评价、说明书/标签。制剂：光稳定性试验、批的选择、包装容器、规范、试验频率、放置条件、稳定性承诺、评价、说明书/标签。Q1B新原料药和制剂的光稳定性试验目的：证明光照不会引起不可接受的变化选择一批样品，在规定的光源下，使样品暴露在总照度不低于1.2×106，近紫外能量不低于200W.hr/m2的光源下，在原料药和制剂之间进行直接比较。注意：为了避免热量对样品的影响，应同时进行对照，取同样的样品，遮光后在相同条件下进行对比测定。制剂的光稳定性试验判断图Q1C新剂型的稳定性试验新剂型概念：含有与已被管理当局批准的现有药品相同的活性物质但剂型不相同的药品。新剂型的稳定性研究方案在原则上应遵循稳定性实验的总指导原则。但在经证明合理的情况下，可减免稳定性实验的部分申报数据。Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法适用范围：绝大多数的药物制剂的正式稳定性研究。括号法的定义：是一种稳定性实验的设计方案，他仅对某些设计因子（如规格、包装大小和/或填充量）处在极端状态的样品，与完整设计方案一样，在所有时间点进行试验。这种方案假设：所有中间状态样品的稳定性可以用被试验的极端样品的稳定性所代表。矩阵法的定义：是一种稳定性实验的设计方案，他在指定的某些时间点对所有具有全部因子组合的总样品中的一个选定制剂进行试验。在后续的时间点，对另一个具有全部因子组合的样品子集进行试验。括号法设计实例某制剂两个规格关于时间点的举证设计实例Q1E稳定性数据的评价该指导原则阐述了如何及何时可以使用外推法，以获得超越长期稳定性数据覆盖时间外的原料药的再试验期和制剂的货架寿命。加速条件下无明显变化加速条件下产生明显变化室温储藏及拟冷藏的原料药及制剂的数据评价拟冷冻及低于-20℃贮存原料药及制剂的数据评价根据长期试验数据来定Q1F气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据该指导原则是对Q1A的补充，推荐在气候带Ⅲ和Ⅳ的地区注册申报新原料药和制剂进行稳定性实验的长期放置条件。Q2A分析方法论证的文本定义：分析方法的论证是为了证明该分析方法与其预期目的的相适应性。讨论了四种最常见的类型：1.鉴别试验2.杂质的定量试验3.杂质控制的限度试验4.原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定组分的定量试验阐述了分析方法论证中应考虑的项目，并对每个项目进行了解释及定义。Q2B分析方法的论证：方法学该文件是对Q2A的补充，目的是对每一种分析方法的各种论证项目提供建议及指导。论证中的所有相关数据和论证项目的计算公式都应申报并进行讨论。实际上是对所涉及验证进行比较详细的描述，包括如何进行试验，以及需要对每项实验的哪些参数进行评价。举例：关于线性的描述线性关系应以信号对被分析物的浓度或者是含量作图，根据图形是否成线性进行评价。如果有线性关系，可用适当的统计方法估算实验结果。上报资料中应包含相关系数、Y轴上的截距、回归线的斜率、剩余方差，还应包括数据图表。另外，分析实测值与回归线的偏差也有助于对线性作评价。为建立线性，建议至少用5个浓度。备注：其浓度范围在范围相中进行了规定。Q3A新原料药中的杂质杂质的分类：有机杂质（与工艺和药物有关的）无机杂质残留溶剂有机杂质包括：起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂/配位体/催化剂。无机杂质包括：试剂/配位体/催化剂、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。溶剂是在原料药合成中用到的有机及无机液体。Q3A新原料药中的杂质该指导原则对新原料药中的下面几项进行了规定：（1）杂质报告和控制的说明（2）分析方法（必须是经过论证切实用于降解产物的检测和定量）（3）各批次产品降解产物含量的报告（4）规范中所列的杂质检查项目（5）杂质的界定Q3B新药制剂中的杂质该指导原则是Q3A的附件，仅阐述了新药制剂中原料药的降解产物及原料药与赋形剂和/或包装容器的反应产物。一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非他们也属于降解产物。该指导原则对新药制剂中的下面几项进行了规定：（1）报告的说明和降解产物的控制（2）分析方法（必须是经过论证切实用于降解产物的检测和定量）（3）各批次产品降解产物含量的报告（4）规范中所列的降解产物检查项目（5）降解产物的界定Q3C杂质：残留溶剂的指导原则该指导原则旨在推荐在保证患者安全的药物中残留溶剂可接收量。建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。药物的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的、用现行的生产技术不能完全除尽的有机挥发性化合物。Q3C（M）杂质：残留溶剂N-甲基吡咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量Q3C（M）杂质：残留溶剂四氢呋喃的日允许接触剂量NMP产业集团申请改为三类溶剂，后来EWG成员又提供能够得出更低PDE的资料及评价，仍为二类溶剂。THF以前的PDE大于50mg/天），放在3类，现在计算为7.2mg/天，应该为2类。Q3D杂质：金属杂质的指导原则该指导原则的目的是为原料药及制剂中金属杂质的定性及定量提供限度及依据。该指导原则和前面的杂质指导原则一样，对金属杂质进行了分类。目前还只进行到了第一步，需要进一步的讨论，直至实施。Q4药典标准规格的协调Q4A药典标准规格的协调Q4B药典分析方法和可接受标准的协调宗旨：对ICH成员国的药典分析方法及可接受标准进行协调。即对药典附录后的分析方法进行讨论后，协调，统一。Q5A生物技术产品的病毒安全性评价宗旨：为从人或动物的特定细胞系制备的生物技术产品提供病毒安全性的测试和评价方法，并提出了上市注册包装时应提交的一套资料。目的：为病毒测试、病毒清除试验的评价、设计病毒实验和病毒清除研究的方法提供一个总的框架。Q5B对用于生产rDNA来源蛋白质产品的细胞的表达构建体分析宗旨：为用真核和原核细胞生产重组DNA蛋白产品的表达构建体的鉴定提供指导，内容仅限于在评价重组DNA蛋白表达构建体时各种有价值的资料，不覆盖rDNA来源、医药产品的所有有关质量的内容。Q5C生物技术产品质量：生物技术/生物制品稳定性试验由ICH协调制定的“新原料药和制剂稳定性试验”的指导原则总体上适用于生物技术/生物制品。然而，生物技术/生物制品确有其明显的特点，因此在设计实验方案，确证在预期的贮藏期内制品的稳定性时，需要考虑这些特点。Q5D用于生物技术/生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定该指导原则的目的是对用于生物技术/生物制品中的人或动物细胞系和微生物细胞系以及用于生产的细胞库自制备和鉴定建立标准提供指导。该文件还提供了在这些领域里申请产品上市应上报哪些资料的建议。Q5E生物技术产品/生物制品在生产工艺变更前后的可比性该指导原则的目的是为评价用于原料药或药物制剂的生物技术产品/生物制品，在生产工艺变更前后的可比性评价提供指导原则。Q6A规范：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质该指导原则的目的是尽可能建立起一套全球性的新原料药和新药制剂的规范。提供了化学合成的新原料药及其制剂认可标准的制定、论证和试验方法的选择的指导。规范的定义：规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些认可标准以限度值、范围或其他描述来表示，建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途相适应的认可标准。规范是重要的质量标准，它由生厂商提出和验证，经管理机构批准，并作为批准产品的条件。主要内容：讲解如何通过试验结果制定质量标准。该指导原则提供了一套尽可能统一的生物技术产品和生物制品的国际质量标准并阐述其制定的背景和理由，以支持新制品的上市申请。Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准Q7A活性药物成分的GMP指南该指南旨在提供在适当的系统下为了控制生产原料药的质量而实施的药品生产质量管理规范的指南。该指南中的“生产”定义为APIs材料的接受、生产、包装、重新（分）包装、贴签、重新贴签、质量控制、出厂放行、贮存和出厂及其相关控制。Q8药品研发该指导原则提出了在ICHM4通用技术文件（CTD）中药品研发章节中应申报的内容，即3.2.P.2部分，所适用的范围是药物制剂。药品研发中所获得的信息是进行质量风险管理的依据。应充分认识到质量不是通过检验注入到产品中去的，而是通过设计赋予的。药品研发章节应介绍所选剂型和建议的处方