心衰时心脏的代谢特点―阜外医院张健

心衰时心脏的代谢特点暨代谢药物的临床应用阜外心血管病医院心力衰竭监护病房张健心力衰竭的流行特点•过去40年中，随着血压、血脂和多种危险因素的控制，冠心病治疗水平的提高，心血管病的患病率、AMI的死亡率显著下降•然而，心血管病仍然是发达国家的首要死因，主要归因于心力衰竭的患病率和死亡率增加•心力衰竭的流行病学表现出：1.患病率高2.致残致死率高3.医疗花费巨大心力衰竭的治疗进展和困惑•洋地黄200多年改善症状•利尿剂半个多世纪改善症状•血管活性药物40年改善症状•ACEI、-B和醛固酮受体抑制剂拮抗过度兴奋的神经内分泌系统，改善症状；长期应用逆转重塑、提高生活质量、延长生命然而，多数患者仍将走向终末期心衰，如何进一步提高和延缓病情发展？是否我们忽视了什么？ewthingsinlifearemoreirritatingthanfailingtorecognizetheobvious.Acaseinpointisenergysubstratemetabolismasapotentialtargetofpharmacologicalagentsforimprovingfunctionofthefailingheart.Thecomplexitiesofhemodynamics,coronaryflow,andcardiacstructureobscurethesimplefactthattheheartisanefficientconverterofenergy.没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的,比如能量底物代谢,后者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点。血流动力学、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实,即心脏是个高效的能量转换器Circulation.2004;110:894-896—HeinrichTaegtmeyer教授F被忽视的“能量饥饿”Braunwald’sHeartDisease,8thedition,P558左室重构进行性扩张凋亡坏死心肌牵拉适应不良性肥厚生长因子细胞外基质变性ATP合成减少能耗增加能量饥饿Braunwald心脏病学第八版心脏的能量代谢•心脏耗能居全身器官之首，平均10-15秒整个心脏的ATP库会更新一次，心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为机械能•脂肪酸供能60%-90%，为最优底物，葡萄糖为次选底物，提供10%-40%的能量•正常能量代谢三步骤心肌细胞氧化代谢能量底物产生ATP；ATP储存；ATP的利用。CPT-I心脏的正常代谢过程生命周期中的心脏代谢1.在子宫内，胎儿心脏依赖于碳水化合物作为底物产生ATP(Fisher1984)2.随着心脏的成熟，循环脂肪酸成为主要的产生能量的底物(Lopaschuketal.1994)3.在饥饿或糖尿病时，心脏的产能则更加依赖脂肪酸(Belkeetal.2000,Mazumderetal.2004)4.缺氧或衰竭的心脏则主要依赖于碳水化合物，特别是葡萄糖(Allardetal.1997,Bargeretal.1999,Tian2003)5.心脏代谢中不仅能利用葡萄糖和脂肪酸作为底物，它还能够利用酮、乳酸和内源性物质(如：糖原和甘油三酯)作为底物衰竭心肌的代谢重塑-1•概念：指心力衰竭时，心肌糖类、脂肪代谢紊乱，引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象1.心脏底物利用的转变衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP的比例相对增加，脂肪酸氧化代谢比例下降，呈现出胚胎能量代谢的特点①可能与成年型基因葡萄糖转运子-4(GLUT-4)转录下调有关②心衰时CPT-1的表达下调，活性下降，病变心肌利用脂肪酸氧化的机能下降衰竭心肌的代谢重塑-22.线粒体功能障碍：心力衰竭时，心肌亚细胞结构的重塑，线粒体功能障碍，可能由于RAAS、NS系统持续过度激活，氧化应激增强等因素导致①衰竭心肌中线粒体最大耗氧率显著降低，ATP酶活性降低约20%-30%，ATP产生和储备减少，利用障碍②ROS增加，加重了线粒体的功能障碍，氧自由基增加诱发了心肌细胞凋亡③ROS激活MMP，进一步导致心肌细胞肥大、凋亡和间质纤维化衰竭心肌的代谢重塑-3•心肌高能磷酸盐的改变研究表明，衰竭心肌中肌酸转运体功能下调，导致心肌组织中总计算和磷酸肌酸下降，高能磷酸化合物减少•缺血性心肌的代谢改变①中重度缺血导致心肌的糖氧化磷酸化抑制，脂肪酸氧化增强，游离脂肪酸堆积、细胞内中毒②迅速短期缺血导致线粒体缺氧，细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，③慢性长期缺氧细胞内酸中毒加重，乳酸、ATP、肌酸磷酸下降，线粒体功能抑制，导致细胞死亡心力衰竭是一种慢性代谢病？底物利用障碍、能量物质缺乏将促进心肌重塑，促进慢性心衰的进展心力衰竭治疗的新靶点•拮抗神经内分泌的治疗①ACEI可以通过改善衰竭心脏的线粒体中脂肪酸的氧化，极高直至产生的能量②-B可以降低循环中的FFA，促进葡萄糖的摄取和利用•促进葡萄糖的代谢1.曲美他嗪：改善心肌代谢，保护内皮功能，减少炎症反应，减少细胞凋亡和坏死，减少线粒体通透性等心力衰竭治疗的新靶点2.肉碱酰基转移酶(CPT-I)抑制剂：阻止FFA进入线粒体的关键酶，减轻脂肪酸对PDH的抑制，增加葡萄糖和乳酸的氧化•增强脂肪酸氧化1.L-卡尼汀：•增强呼吸链功能1.辅酶Q10：•补充磷酸肌酸1.肌酸磷酸钠左卡尼汀的作用机理•心肌缺血缺氧时，细胞内长链酯酰CoA堆积，线粒体内的长链酯酰L-卡尼汀和游离的L-卡尼汀减少•L-卡尼汀促进堆积的CoA进入线粒体，减少七对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使心脏从无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧化为主•减少游离脂肪酸、减少长链酯酰CoA、长链脂酰-卡尼汀等有害物质堆积联合曲美他嗪全面优化心功能不全治疗曲美他嗪传统抗心功能不全药物心肌能量代谢途径改善左心功能改善预后延缓LVD进展神经-体液途径左心功能不全患者获益更大化改善症状、提高生活质量曲美他嗪改善左心功能的证据HEART.2010.12月在线版ClinCardiol.2011Apr27在线版均证实曲美他嗪显著提高LVD患者左室射血分数2011年4月2012年3月2010年12月迄今为止，已有发表十余篇曲美他嗪治疗心功能不全的研究：•Brottieretal.,1990•Rosanoetal.,2003•Vitaleetal.,2004•Thrainsdottiretal.,2004•DiNapolietal.,2005•El-Kadyetal.,2005•Fragassoetal.,2006•DiNapolietal.,2007•Sisakianetal.,2007•Belardinellietal.,2007•Tuunanenetal.,2008•Gunesetal.,2009•Ceraetal.,2010•Zemljicetal.,2010•……汇总曲美他嗪显著提高LVD患者心功能16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22曲美他嗪与安慰剂左室射血分数绝对值平均差研究名称Meta分析曲美他嗪显著改善心衰症状Cera2010DiNapoli2005DiNapoli2007Fragasso2006Gunes2009Sisakian2007Vitate2004汇总P=0.00030.57NYHA分级有利于曲美他嗪有利于安慰剂-0.500.51.0-1.0NYHA评级平均差亚组分析表明，对基线LVEF≥30%的缺血性CHF患者，曲美他嗪治疗可使运动耐量获益更多16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22曲美他嗪显著提高运动耐量p0.000163.75s总运动时间**运动心电图检查Belardinelli2008El-Kady2005Fragasso2006汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂-1000100200-200总运动时间平均差16项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22曲美他嗪改善心衰患者生活质量JAmCollCardiol.2006;48:992-998.n=55，心衰患者随机分为传统治疗+曲美他嗪组（20mg，t.i.d.）和传统治疗组，平均随访13±3个月。曲美他嗪对照905085807570656055基线随访结束时P0.04生活质量评分**患者使用左心室功能障碍问卷（LVD-36）,评价左室功能障碍对日常生活的影响曲美他嗪延缓心衰左室重构进程Rosano2003Tuunanen2008Vitale2004汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂左室收缩末期直径绝对值变化P0.00016.67mm左室收缩末期直径-50510-10有利于曲美他嗪有利于安慰剂左室舒张末期直径绝对值变化P0.00016.05mm左室舒张末期直径-50510-1016项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22曲美他嗪显著降低心源性住院风险Fragasso2006Rosano2003Tuunanen2008Vitale2004汇总有利于曲美他嗪有利于安慰剂危险比P=0.000257%心源性住院0.10101000.0116项随机对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者JAmCollCardiol2012;59:913–22曲美他嗪改善DMIDCM心功能和重构心脏收缩功能基线6个月时p0.050102030405036383646EF,%曲美他嗪组安慰剂组LifeSciences.2012年3月27日在线版21%53485032左室收缩末期直径，mm曲美他嗪组安慰剂组010203040506033%左室收缩末期直径缩窄p0.05n=80，糖尿病合并特发性扩张性心肌病患者，随机分为曲美他嗪（20mgtid）或安慰剂2组治疗6个月，分别在基线和研究结束时行超声心动检查以评价曲美他嗪疗效CHF患者长期联合曲美他嗪改善CHF预后JournalofCardiacFailure,Volume18,Issue8,Supplement,August2012,PageS57The16thHFSAAnnualScientificMeeting入选669例慢性心力衰竭患者（CHF），其中362例使用曲美他嗪治疗，随访5年11.3%总死亡率8.5%心血管源性死亡10.4%心血管源性入院风险16届美国心力衰竭协会上公布了一项曲美他嗪治疗CHF国际多中心回顾性队列研究，与安慰剂相比，曲美他嗪治疗5年时可使——联合曲美他嗪进一步优化心衰治疗在标准治疗的基础上，联合曲美他嗪可全面优化CHF治疗改善心功能提高运动耐量延缓心室重构改善预后曲美他嗪优化心肌细胞能量代谢小结：曲美他嗪是优化CHF治疗的新选择CHF患者联合曲美他嗪治疗不仅能够改善临床症状及左室结构和功能，还可降低心源性住院率，提示曲美他嗪可作为CHF的辅助治疗药物Thankyouforyourattention!