模块9药品上市后的监管

药品不良反应监测与上市后再评价学习目标：掌握药品不良反应/事件的概念；ADR的临床表现、分类、监测机构和报告范围；药品再评价制度；药品的召回与品种淘汰。熟悉ADR报告方式和程序；药品上市后再评价的组织机构、实施和处理方式。了解世界重大药品不良反应/事件；国外药品不良反应的监测管理；药品上市后再评价的必要性和意义。第一节药品不良反应概述第二节药品不良反应监测管理第三节药品上市后再评价第四节药品召回与淘汰主要内容：第一节药品不良反应概述一、药品不良反应相关概念（一）药品不良反应(ADR)1、药品不良反应（adversedrugreaction,ADR）：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存正常的用法用量:说明书、药典、教科书。◇定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。2、我国药品不良反应的有关定义①新的药品不良反应：是指药品使用说明书或有关文献资料上未载明的不良反应。②药品不良反应报告和监测：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。③药品严重不良反应：是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。（二）药品不良事件（ADE）1、国际上，药品不良事件常指药品治疗过程中出现的不良临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。2、我国《药物临床试验质量管理规范》GCP将药品不良事件（adversedrugevent，ADE）定义为：患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。ADR与ADE关系图用药期间因果关系AEADEADR（三）药品不良反应与药品不良事件的区别：1、用法用量ADR：正常用法、正常剂量；ADE：不强调与用法、剂量的关系。2、因果关系ADR：药品与其有因果关系；ADE：药品与其未必有因果关系。3、用药行为ADR：排除了意向性和意外性过量用药与用药不当的行为，即不包括药品滥用和治疗失误等；ADE：不排除意向性和意外性过量用药与用药不当的行为，包括药品常规使用、滥用、误用、故意使用，药品相互作用等所引起的各种不良后果。4、药品质量ADR：合格药品；ADE：合格药品或不合格药品。5、风险责任ADR：不属于医疗纠纷，不承担赔偿责任；ADE：常规使用合格药品，且药品与事件有因果关系，不属于医疗纠纷；误用、滥用、故意使用不合格药品等的后果因医方导致，属医疗纠纷并承担相应责任。12二、药品不良反应主要临床表现与分类（一）药品不良反应临床表现1、副作用（sideeffect）：是指治疗剂量的药物所产生的某些与防治目的无关的作用。如：阿托品通常引起口干,心率加快等；白加黑偶见为轻度乏力,恶心,上腹不适,食欲不振,口干等。132、毒性反应（toxicreactions）：指常规使用剂量，由于使用者的年龄、体质状况而造成相对药物剂量过大或用药时间过长引起的反应。如：对乙酰氨基酚的肾毒性，各种抗肿瘤药的心脏毒性等。143、变态反应（allergicreactions）：即过敏反应，是指外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的非正常的免疫反应，引起不同程度的组织损伤或功能障碍。如：口服阿司匹林，多数人无异常，但少数人会发生皮疹、发热、皮炎哮喘，严重可产生过敏性休克。像青霉素，头孢菌素、链霉素等用药前均应进行皮试。15变态反应只有特异质的病人才能出现，与药物剂量无关。变态反应皮肤反应：出现表皮脱落全身反应：主要表现为呼吸道反应——过敏性鼻炎、过敏性休克、支气管痉挛引起的哮喘等症状。164、其他不良反应：（1）继发反应（2）致畸作用（3）致癌作用（4）药物依赖性由于长期使用抗菌药物而出现的菌群失调，二重感染，某些药物产生的依赖性、致突变等不良反应等。（二）药品不良反应分类1、A型药品不良反应（量变型异常）：由于药品本身的药理作用增强所致，常与剂量或合并用药有关。特点：能预测，发生率较高而死亡率较低；副作用与毒性反应均属此类。2、B型药品不良反应（质变型异常）：是与药品的正常药理作用完全无关的异常反应。特点：难预测，发生率低而死亡率高；变态反应属此类。3、C型药品不良反应又称迟现型不良反应。发生率高，非特异性，机制复杂，潜伏期较长。如致畸、致癌、致突变作用。三、世界重大药品不良反应/事件WHO上世纪70年代指出，全球死亡患者中有1/3并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。全球每年住院患者中有10%-20%发生ADR，其中，5%因严重ADR死亡。因此，药品不良反应的严重性与普遍性开始公开于全世界人民的面前。从1922年至今，国外报道的重大药害事件就有20起左右，累计死亡万余人，伤残数万人。（一）20世纪国外重大药害事件时间/药品地区不良反应/后果1900-1940/蛋白银欧美银质沉着症约100人死亡1930-1960/醋酸铊各国铊中毒，约1000人死亡1922-1970/氨基比林欧美粒细胞缺乏，约2082人死亡1935-1937/二硝基酚欧美白内障，近万人失明，死亡9人1938/二甘醇美国肝、肾损伤，约358人中毒，107人死亡1953/非那西汀欧洲肾损伤、溶血，约2000人受损害时间/药品地区不良反应/后果1954/二磺二乙基锡法国神经毒性，中毒270人，死亡约110人1956-1962/反应停欧美日澳海豹样畸形，约10000人受害，死亡5000余人1963-1972/氯碘喹林脊髓变形、失明，中毒约7856人，死亡5％1933-1972/乙烯雌酚阴道腺癌，约300人受损害时间/药品地区不良反应/后果1954/二磺二乙基锡法国神经毒性，中毒270人1968-1979/心得宁角膜、心包、腹膜损害，约2257人受损害1991-1996/替马沙星美国溶血性贫血、急性肾衰等，318例损害，3人死亡1997-2001/拜斯亭欧美横纹肌溶解，52人死亡1988-2006/加替沙星各国糖代谢异常，938例损害23（二）我国重大药品不良反应24龙胆泻肝丸事件（2003）27名患者要起诉同仁堂。他们都曾经是清火良药龙胆泻肝丸的长期服用者。但在服用一段时间后，却开始出现夜间尿量比白天多的现象，并有口渴、乏力、贫血、食欲减退、恶心等症状。到医院诊断的结果也惊人地近似：B超时发现双肾缩小，肾穿刺症理诊断为马兜铃酸肾病。后来他们发现，龙胆泻肝丸中的一种重要原料关木通即含有可导致肾病的马兜铃酸。为此，他们决定起诉拥有335年历史的老字号———同仁堂。从龙胆泻肝丸我们可以看出这些问题：药品不良反应监测缺失、毒性药物召回制度失范、药品说明监管不力。25药物性耳聋我国有1770万听力残疾人，其中7岁以下是儿童达8万，老年性耳聋有949万人，由于用药不当占20%，并以每年2—4万人的速度递增，原来的氨基苷类抗生素—链霉素等，现在导致耳聋的药物有百余种，这一引起全社会的重视了。26近几年发生的卫生部通知停用药品欣弗事件2003年9月1日，国家食品药品监管局公布了鱼腥草注射液的严重不良反应情况，“截至2003年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关鱼腥草注射液引起的不良反应病例报告共272例，其中严重不良反应有过敏性休克12例、呼吸困难40例。”27近几年发生的“鱼腥草”叫停的台前幕后致死病例频发，表明中国对中药标准化研究还很薄弱。6月1日，国家药监局正式发布通告，暂停使用和审批7类与此相关的注射液（剂），分别是鱼腥草注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠、复方蒲公英注射液、炎毒清注射液、鱼金注射液，后三种均为含鱼腥草的复方注射注剂。据监测，这些药剂多引起过敏性休克、呼吸困难等严重不良反应，甚至死亡。三岁女孩的速死----2006年5月26日，武汉市民叶桂云三岁的女儿曾静贤患了感冒，怕耽搁“六一儿童节”的跳舞演出，第二天早上叶桂云和孩子奶奶便带着孩子来到家附近的武汉市汽配厂职工医院。医院值班医生给小静贤开了鱼腥草注射液。28平南制药“糖脂宁胶囊”事件2010年1月17日、19日，新疆喀什地区莎车县分别有两名糖尿病患者在服用标示为平南制药厂生产的“糖脂宁胶囊”（批号为081101）后，出现疑似低血糖并发症，相继死亡。后经检验，该药品中非法添加了化学物质格列本脲，超过正常剂量六倍，致人死亡的药品为假冒产品。“糖脂宁胶囊”利用正规渠道制假售假、在中成药中非法添加化学成分、大肆进行虚假宣传、利用义诊和免费赠药等形式推销、跨省区作案、向偏远地区进行销售，这种行为令人发指。第二节药品不良反应监测管理法律法规：《药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》一、药品不良反应监测机构1、SFDA负责全国药品不良反应监测管理工作；国家药品不良反应监测中心承办全国药品不良反应监测技术工作。2、FDA负责本行政区域内的药品不良反应监测管理工作。省级药品不良反应监测中心负责本行政区域内的药品不良反应报告和监测等工作。3、药品不良反应监测专业机构的人员应由医学、药学及有关专业的技术人员组成；4、药品生产经营企业和医疗预防保健机构应根设置机构或配备人员。二、药品不良反应的报告范围1、上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品引起的所有可疑不良反应。2、上市5年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。三、药品不良反应报告制度（一）药品不良反应报告要求1、药品生产、经营企业和医疗机构对上市5年以内的药品按季度报告；对严重、罕见或新的药品不良反应病例，须在15个工作日内报告；2、省级ADR监测中心每季度向国家ADR监测中心报告，对严重、新的药品不良反应病例，须在3日内报告；3、防疫药品、普查普治用药品、预防用生物制品出现的不良反应群体或个体病例，须随时报告；4、个人发现药品引起的可疑不良反应，应报告。（二）药品不良反应报告程序1、逐级上报制度①省级药品不良反应监测中心：一般的药品不良反应每季度向国家药品不良反应监测中心报告一次；新的或严重的3日内上报；②国家药品不良反应监测中心：每半年向SFDA和卫生行政部门报告。2、我国药品不良反应的报告方式①书面报告：填写《药品不良反应/事件报告表》或《药品群体不良反应/事件报告表》、《药品不良反应/事件定期汇总表》②电子报告填写电子版《药品不良反应/事件报告表》四、药品不良反应因果关系的评判原则1、诊断试验方法，包括体内和体外激发试验。2、问卷评分综合判断方法。3、统计学分析方法。Karch和Lasagna评价方法，将产生药品不良反应因果关系的确实程度分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价6级。五、我国药品不良反应信息通报制度根据《药品管理法》和《药品不良反应报告和监测管理办法》规定，国务院药品监督管理部门应发布国家药品不良反应报告和监测情况，我国于2001年正式建立药品不良反应信息通报制度。至13年8月已发布56期。六、国外药品不良反应监测管理概述（一）WHO国际药品监测计划1、1978年的世界卫生组织国际药物监测合作中心；2、1997年的乌普沙拉监测中心（UMC），下分研究开发部、内部事务部、外部事务部三大部门。（二）美国的药品不良反应监测管理1、1954年美国医学会建立了药品不良反应监测报告制度，1961年开始对所有药物的不良反应进行监察。2、美国的药品不良反应报告制度包括强制报告和自愿报告两种形式。生产商的强制报告制度；卫生服务提供者、消费者的自愿报告制度。（三）日本的药品不良反应监测管理1、1967年日本建立药品不良反应监测制度。2、1979年日本通过立法确立了药品上市后的监测制度。这一制度由药品不良反应报告、再审查和再评价三项制度组成。3、目前，日本的药品不良反应监测管理主要有监测医院报告制度、药房监测制度（1978年）、企业报告制度（1979年）与WHO国际药