自身免疫性脑炎

自身免疫性脑炎连云港市第一人民医院张广慧脑炎脑炎的病因包括病毒感染自身免疫性疾病而以细菌或者真菌感染引起的脑膜炎和脑脓肿一般不包含在脑炎的概念范畴中。自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎(AutoimmuneEncephalitis,AE)：系自身免疫性反应所致的中枢神经系统炎症性疾病，泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病，并且其逐渐被认为是非感染因素所致可逆转性脑炎的重要原因，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点。流行病学近年来，神经科对自身免疫性脑炎(AE)的研究取得了令人鼓舞的进展，也将脑炎的病因诊断向前推进了一步。英国（2010年）一项多中心前瞻性研究显示：自身免疫性脑炎占脑炎病例的比例为40%，其中最主要的是近年才被发现的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎。美国加州一个脑炎研究的项目发现，抗NMDA受体脑炎病例占40%，肠道病毒感染占38%，单纯疱疹病毒性脑炎只占8.9%。北京协和医院神经科的研究结果显示：在病因不明脑炎中抗NMDAR脑炎的比例达16.2%。流行病学病理神经病理上主要表现淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构。如果没有病原学的帮助，这些病理改变通常与病毒性脑炎无法鉴别发病机制抗神经元抗体的产生：肿瘤诱发：卵巢畸胎瘤及小细胞肺癌等中枢神经系统以外的肿瘤病毒感染：中枢神经系统单纯疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒等感染也可诱发抗NMDARIgG生成，进而导致抗NMDAR脑炎。正常人群、非感染免疫性神经系统疾病患者：抗神经元抗体。抗神经元抗体不仅与自身免疫性脑炎发病相关，而且与自身免疫性痴呆、自身免疫性癫痫乃至慢性疼痛均有密切关系分型一、根据病变部位灰质受累为主型白质受累为主型血管炎型二、根据影像学提示病变部位边缘叶型边缘叶以外型混合型无显著改变型分型三、根据特异性抗原抗体：1.细胞内抗原相关的自身免疫性疾病(中枢神经系统副肿瘤综合征)2、神经元细胞膜或突触受体抗体相关的自身免疫性疾病（即狭义的自身免疫性脑炎）分型1.细胞内抗原(中枢神经系统副肿瘤综合征)：抗Hu,RI,Yo、CV2、amphiphysin和Ma2，相关的肿瘤是小细胞肺癌、睾丸癌、卵巢畸胎瘤和乳腺癌。这些抗体有生物标记的作用，在血清或脑脊液（CSF）中被发现可能提示相关疾病这些疾病的发病机制主要由细胞毒性T细胞介导的免疫反应，而非抗原抗体直接作用症状通常没有特异性，常引起不可逆的神经元损害，且对免疫抑制治疗反应不佳。分型2、神经元细胞膜或突触受体抗体相关的自身免疫性疾病：兴奋性递质受体；抗N-甲基-M-天冬氨酸（NMDAR）、α-氨基-３-羟基-５-甲基-４-异恶唑丙酸（AMPA）抑制性递质受体：γ-氨基丁酸（GABA）及甘氨酸等受体抗体离子通道的亚单位或相关黏附分子：电压门控钾离子通道（VGKA）可能与肿瘤相关，但更常见于非肿瘤患者。免疫治疗的反应良好分型四、根据临床综合征与相关的自身抗体：1.抗NMDA受体脑炎：独立类型，不同与经典的边缘性脑炎。约占各型AE的70%-80%2.边缘系统脑炎(LE)：抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABAbR抗体相关脑炎与抗AMPAR抗体相关脑炎3.其他综合征：Morvan综合征、抗DPPX抗体相关脑炎、基底节脑炎等。这些综合征或者同时累及CNS与周围神经系统，或者表现为特点的临床-神经影像综合征，不同于边缘性脑炎。临床表现1、前驱症状与前驱事件：可具有发热、头痛等前驱症状，在抗NMDAR脑炎中相对常见。发热多为低热或者中等程度的发热。头痛程度多不严重，颈项强直等脑膜刺激征少见。2、主要症状：精神行为异常、认知障碍、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。3、其他症状：1）中枢神经系统局灶性损害：相对少见，NMDAR脑炎累及中脑受累可引起复视，累及桥臂和小脑受累可有共济失调，累及旁中央小叶可引起对称性下肢轻瘫等。2）睡眠障碍：可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速动眼睡眠行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱。睡眠障碍在抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎以及抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。3）周围神经和神经肌肉接头受累：抗CASPR2抗体相关的Morvan综合征可以神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现。抗GABAbR抗体相关性脑炎合并肌无力综合征。抗DPPX抗体相关脑炎伴有严重腹泻。临床表现辅助检查抗NMDA受体脑炎2007年，美国宾夕法尼亚大学教授Dalmau等提出了“抗N-甲基-D天冬氨酸受体脑炎”的概念，系由机体对NMDAR产生特异性IgG抗体导致的一种自身免疫性脑炎。此后，对该类型脑炎的研究如雨后春笋般成为临床最常见、最受重视的自身免疫性脑炎。临床表现抗NMDAR抗体脑炎临床主要表现为逐渐发展的多级症状:精神改变惊厥发作语言睡眠运动障碍自主神经功能紊乱通气障碍临床病程分期前驱期：平均5天，主要表现为发热、头痛、疲劳、全身不适等类感冒症状；精神症状和/或癫痫发作期：成人患者以精神症状为主，儿童则以惊厥或惊厥持续状态就诊。无反应期：此期患者语言减少，或有模仿性语言，对刺激反应减弱或反常；运动过多期：最多见的为口面部不自主运动,可有扮鬼脸、做怪相等,还可表现为肌张力增高、角弓反张、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等，亦可有自主神经功能紊乱症状；恢复期：恢复是一个逐级化的过程，与症状出现的顺序相反，大多数患者逐渐康复。1）脑脊液检查:多数患者腰穿压力正常，少数（5%左右）压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高（10-数十×106/L）或者正常，少数超过100×106/L，脑脊液细胞学（MGG染色）呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。脑脊液抗NMDAR抗体阳性。2)头MRI:1/2-2/3的患者头MRI无明显异常，或者仅有散在的皮层、皮层下点片状发FLAIR高信号，部分患者可见边缘叶累及，如海马、杏仁体、扣带回等，病灶分布可超出边缘系统的范围，如累及颞叶的外侧、基底节与脑干等，部分患者可有软脑膜弥漫性强化实验室检查辅助检查3）脑电图：常见弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波。异常Delta刷是较特异性的脑电图改变，在长程脑电检测中的出现率较高。4）肿瘤学检查：部分女性患者合并卵巢畸胎瘤辅助检查抗NMDAR抗体滴度变化与疾病复发密切相关。阴性对照病人血清边缘系统脑炎抗LGI1抗体相关脑炎抗GABAbR抗体相关脑炎抗LGI1抗体相关脑炎1.临床表现:1)多见于中老年人,男性多于女性。2）多数呈急性或者亚急性起病3)主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。4）癫痫发作：面-臂肌张力障碍发作（Faciobrachialdystonicseizure，FBDS）是其特征性发作表现，表现为同侧手臂及面部、乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样发作。发作时间通常短暂，一般＜3秒，发作频繁时可达每日数十次，可同时伴有双侧阵发性肌张力障碍样发作，感觉异常先兆、意识改变等典型癫痫症状学特征5）部分患者可以合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症）等。2．辅助检查：（1）脑脊液检查:多数腰穿压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。（2）头MRI：多数可见单侧或双侧颞叶内侧面（杏仁体与海马）的高信号，部分可见杏仁体体肥大。（3）正电子发射计算机断层显像（positronemissiontomography，PET）可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。（4）脑电图：FBDS发作期脑电图异常比例仅占21-30%，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。抗LGI1抗体相关脑炎抗GABAbR抗体相关脑炎1.临床特点：（1）主要见于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在数天－数周内达高峰。（3）主要症状包括：癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。（4）严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。（5）少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调（副肿瘤性）2.实验室检查：（1）脑脊液检查:多数腰穿压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高（10-数十×106/L）或者正常，脑脊液细胞学（MGG染色）呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。(3)多数患者头MRI可见双侧或者单侧的颞叶内侧(海马、杏仁体)病灶。（2）脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。（4）肿瘤学检查：约1/3患者合并小细胞肺癌,这部分患者可有抗Hu抗体阳性，胸部CT与PET可提示肺部恶性肿瘤。自身免疫性脑炎的诊断可能的自身免疫性脑炎抗体阴性但拟诊为AE抗NMDAR脑炎确诊边缘系统脑炎诊断标准鉴别诊断1.病毒性脑炎:急性发病，进展迅速，病程中可出现发热、头痛、呕吐、精神症状、失语、共济失调、癫痫发作、意识障碍等；影像学及脑电图表现也可类似于抗NMDAR脑炎，但各种病毒所致的脑炎常可有特异的病史、临床特征、影像学表现；必要时可行血清和脑脊液特异性抗体检测。2非特异的抗体相关脑炎2.白塞脑病表现为认知障碍和额叶相关的执行功能受损。白塞病的典型临床表现和头MRI在基底节、丘脑、上部脑干和颞中叶T2高信号可以作为鉴别要点。3.结节病相关的脑病好发人群为北欧人及美洲人中黑人，发病率为白人3倍，X线胸片可以有相应表现，同时血浆和CSF的血管紧张素转换酶(ACE)水平明显升高是疾病的主要鉴别要点。4.原发性中枢神经系统血管炎性脑病卒中样发作和阶梯性进展病程，在除外巨细胞动脉炎、结节性动脉炎、细菌、病毒、螺旋体等原因的基础上血管造影显示中枢神经系统大、中动脉的狭窄或是阻塞是疾病诊断要点。5.其它自身免疫性疾病相关性脑炎：多与一些自身免疫性抗体有关，如SLE与抗双链DNA抗体、风湿性关节炎与抗磷脂抗体、桥本脑病与甲状腺球蛋白抗体有关。治疗免疫治疗对症、支持治疗：癫痫和精神症状康复治疗对合并肿瘤者进行肿瘤切除等治疗免疫治疗一线免疫治疗：糖皮质激素、静脉免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换，是各型自免免疫性脑炎的首选。二线免疫药物：包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗（Chronicimmunotherapy）：吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤，主要用于复发的患者，对于一线免疫治疗效果不佳的患者，以及肿瘤阴性的重症抗NMDAR脑炎也可应用长程免疫治疗药物。谢谢！