自身免疫性脑炎的概念、分类与临床

抗NMDA受体脑炎Anti-N-methyl-D-AspartateReceptorEncephalitis炎症具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。在炎症过程中，一方面损伤因子直接和间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损伤的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤的抗损伤的统一过程。炎症的原因1.物理性因子：高热、低温、放射线及紫外线等。2.化学性因子：外源性化学物质：强酸、强碱等腐蚀性物质及松节油、芥子气等。内源性化学毒物：如坏死组织的分解产物及在某些病理条件下堆积于体内的代谢产物如尿素等。3.机械性因子：如切割、撞击、挤压等。4.生物性因子：细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。它们通过在体内繁殖，产生、释放毒素直接导致细胞和组织损伤，而且还可通过其抗原性诱发免疫反应导致炎症。炎症的原因5.免疫反应各型变态反应均能造成组织和细胞损伤而导致炎症：Ⅰ型变态反应；Ⅱ型变态反应；Ⅲ型变态反应；Ⅳ型变态反应；此外还有某些自身免疫性疾病如甲状腺炎、溃疡性结肠炎等延伸知识1变态反应Ⅰ型变态反应即速发型，又称过敏反应，是临床最常见的一种，其特点是：由IgE介导，肥大细胞和嗜碱粒细胞等效应细胞以释放生物活性介质的方式参与反应；发生快，消退亦快；常表现为生理功能紊乱，而无严重的组织损伤；有明显的个体差异和遗传倾向。Ⅱ型变态反应即细胞毒型，抗体（多属IgG、少数为IgM、IgA）首先同细胞本身抗原成分或吸附于膜表面成分相结合，然后通过四种不同的途径杀伤靶细胞Ⅲ型变态反应即免疫复合物型，又称血管炎型超敏反应。其主要特点是：游离抗原与相应抗体结合形成免疫复合物（IC），若IC不能被及时清除，即可在局部沉积，通过激活补体，并在血小板、中性粒细胞及其他细胞参与下，引发一系列连锁反应而致组织损伤。Ⅳ型变态反应即迟发型，是由特异性致敏效应T细胞介导的。此型反应局部炎症变化出现缓慢，接触抗原24—48h后才出现高峰反应，故称迟发型变态反应。机体初次接触抗原后，T细胞转化为致敏淋巴细胞，使机体处于过敏状态。当相同抗原再次进入时，致敏T细胞识别抗原，出现分化、增殖，并释放出许多淋巴因子，吸引、聚集并形成以单核细胞浸润为主的炎症反应，甚至引起组织坏死。常见Ⅳ型变态反应有：接触性皮炎、移植排斥反应、多种细菌、病毒（如结核杆菌）感染过程中出现的Ⅳ型变态反应等。脑炎Encephalitis：Inflammationofthebrainparenchyma----Autoimmuneencephalitis:acaseseriesandcomprehensivereviewoftheliterature脑炎分类感染性脑炎非感染性脑炎EncephaliticSyndrome1989-1998间英国统计：病毒性脑炎的年发病率为1.5per100000同期脑炎综合症的发病率为2.9per1000002.9-1.4=1.5(per100000)一项基于California1500例脑炎患者的调查显示：有16%的患者找到了确切的发病机制（主要是感染性脑炎）13%的患者存在可能的发病机制8%存在非感染性病因2/3的患者病因不明自身免疫性脑炎（AutoimmuneEncephalitis，AE）AE泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点。神经病理学上以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构为主要表现。虽类似病毒性脑炎改变，却不能在组织中检出病毒抗原、核酸及包涵体。中国实用内科杂志2012年11月第32卷第11期AE分类根据病理学上病变部位不同，可将AE划分为：灰质受累为主型白质受累为主型血管炎型根据影像学提示病变累及部位，还可将AE分为：边缘叶型边缘叶以外型混合型无改变型常见自身抗体分类抗细胞膜内抗体副肿瘤相关的肿瘤神经抗体HuYoRi恶性肿瘤相关的肿瘤神经抗体ZICSOX中枢神经系统症状相关的的非副肿瘤抗体GAD抗神经元表面抗体电压门控钾通道自身抗体VGKCα-氨基羟甲基恶唑丙酸受体抗体AMPA谷氨酸脱羧酶抗体GABAN-甲基-D-天冬氨酸受体抗体NMDA分子模拟B细胞中枢耐受机制:细胞在骨髓成熟发育的过程中，未成熟B细胞如受自身抗原刺激，非但不能活化、增殖、介导特异性免疫应答，反而会引起未成熟B细胞发生细胞凋亡而导致克隆清除。未被中枢耐受所克隆清除的自身抗原应答B细胞可以在骨髓中发育成熟，并输送至外周。但在正常生理情况下，这些自身抗原应答B细胞处于克隆未活化的状态。自身抗原应答B细胞如果被外来微生物所含的交叉抗原所激活，并且这种抗原成份恰好同某些脑组织抗原成份类似，就有可能引发类似MS的自身免疫病。延伸知识2变态反应延伸知识3:常见自身免疫性脑炎抗NMDA受体脑炎2005年由VitalianiR首先发现报道的一种免疫性脑炎，但当时并未发现抗NMDA受体抗体。2007年Dalmau等首先报道了在病人的血清及脑脊液中发现了抗NMDA受体抗体，才将其定义为一种新型脑炎。2011年DalmauJ报道了3年内100例病人，说明该病不是一种罕见疾病。调查显示抗NMDA受体脑炎占所有脑炎患者的4%，在免疫相关脑炎中占第2位，仅次于播散性脑脊髓炎。抗NMDA受体脑炎常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性，其临床表现包括精神异常、意识障碍、不自主运动和自主神经功能紊乱、癫痫发作等。临床特点——共性急性/亚急性起病，数日到数周达高峰头痛、发热、脑脊液细胞数增多精神行为情绪异常意识障碍癫痫发作运动障碍面-肱肌张力障碍发作低钠血症腹泻睡眠障碍，尤其见于抗LGI1抗体脑炎和抗LgLON5抗体脑炎脑电图改变非特异性临床特点——共性头部MRI对边缘叶脑炎有特异性，FLAIR/T2高信号，累及一侧或双侧海马，没有强化典型的受累部位为海马、杏仁体，颞叶、基底节、下丘脑、脑干、额叶及顶叶的病灶少见；可以出现局灶性脑萎缩、脑膜强化等；可以表现为正常；PET-CT可以出现脑叶代谢的增高；80%病人脑脊液为轻到中度淋巴细胞增多；30%病人脑脊液为轻到中度蛋白增多；50-60%出现寡克隆带；NMDA受体是由结合甘氨酸的NRl亚单位和结合谷氨酸的NR2亚单位及NR3亚单位组成的异聚体，NR1是受体的功能部分。NR1广泛分布于脑组织神经元上，主要集中在杏仁核、丘脑下部、前额叶皮质和海马，2005年Vitaliani等报道抗NMDA受体脑炎时，发现该受体主要在海马神经元细胞膜表达延伸知识4畸胎瘤畸胎瘤是一种被膜包覆的肿瘤，在肿瘤中可以看到许多类似于正常器官的组织混杂其间，如毛发、软骨、腺体等，这些组织可能源自三个胚层，而在正常的器官中，并不会有这种情形，故此乃是诊断畸胎瘤的一大依据。畸胎瘤中发现的各个组织，尽管他们本身看似正常，但经常与周围的组织无关（比如在软骨的周围形成角质）。畸胎瘤属于非精母细胞性生殖细胞肿瘤(nonseminomatousgermcelltumor)。在这个分类下的肿瘤，是由异常增殖的多功能生殖干细胞及胚胎干细胞发展而来。发生的位置因人而异；而来自生殖细胞的畸胎瘤，在男性发生于睾丸，在女性发生于卵巢，其来源仍不明朗。胚胎细胞源的畸胎瘤在以往的报告中，曾出现于脑、颅、鼻、颈、舌及舌下；纵隔、腹膜后及尾椎，但畸胎瘤却很少出现在实质器官（肝、心等）及管道器官（消化道、膀胱）。根据畸胎瘤成熟程度分为3类囊性成熟畸胎瘤：又称皮样囊肿，包膜完整，腔内可含有毛发、皮脂、软骨成分，恶变者约9%～15%，其中以鳞癌最常见，腺癌少见。实性畸胎瘤：呈实性团块状，切面有大小不等的囊腔，内有出血和坏死，镜下可见所有胚层组织的成分，以内胚层成分居多。此病的成熟程度介于良、恶性之间者为中间型畸胎瘤。未成熟型畸胎瘤：瘤内含有未分化的幼稚组织成分，又称恶性畸胎瘤。生长迅速，常浸润邻近组织而引起严重症状，经血和淋巴转移,通常以腺癌多见。未成熟畸胎瘤immatureteratoma：肿瘤内出现器官样结构，外胚叶成分为角化鳞状上皮(↑)，中枢神经组织（↑↑），未成熟中胚叶成分的骨样组织（↑↑↑），成熟的软骨组织（↑↑↑↑）。抗NMDA受体脑炎发病机制卵巢畸胎瘤内含有神经组织，异位表达NRl/NR2亚基，作为抗原物质刺激机体产生特定抗体，抗体作用于许多神经元上的NMDA受体，如GABA能中间神经元、谷氨酸能神经元和多巴胺能神经元，导致多巴胺、谷氨酸调节失衡，产生神经精神症状和运动障碍。抗NMDAR抗体脑炎脑脊液中出现针对NMDAR的GluN1亚基的lgG抗体；年轻女孩和儿童多见，可见于任何年龄；81%的患者为女性，伴发畸胎瘤的发病率随年龄的增加而升高；12~45岁发病的患者容易合并畸胎瘤；94%为卵巢畸胎瘤，2%为其他部位畸胎瘤，4%为其他肿瘤；抗NMDA受体脑炎临床分期前驱期症状不典型，早期多为受凉或病毒感染样症状，许多患者逐渐发展为精神行为异常。精神症状期该期常有强迫观念、错觉、幻觉、妄想、躁狂、偏执,行为、性格改变，多被误诊为精神分裂症收入精神科。无反应期通常表现为分离性无反应状态,如患者抵制睁眼、对疼痛刺激无反应、口头语言减少和模仿语言(通常伴有模仿动作,如回声现象,模仿检查者的动作)。此期缓和后可出现中枢性通气不足、运动障碍及自主神经功能障碍。运动过多期异常运动和自主神经功能紊乱是这一期的最主要表现。典型异常运动：常见口面不自主运动，患者可做鬼脸、咀嚼动作、强制性的下颌张开闭合(可导致口唇、舌或牙齿自伤)。肌张力不全、手足徐动样肌张力不全、舞蹈样运动、间歇性眼偏斜或协同障碍。自主神经功能失调常见高热、心动过速、心动过缓、唾液分泌过多、高血压、低血压、尿失禁、尿潴留。恢复期经历过前几阶段后，大多数患者逐渐康复，少数遗留严重残疾或死亡。抗NMDAR脑炎的恢复是一个逐级化的过程,与症状发生的顺序正好相反。随着植物神经功能稳定,患者渐从昏迷中清醒过来,呼吸状况及肌张力障碍逐渐改善,社会行为和执行功能通常最后好转,常需要接受3-4个月的住院治疗。抗NMDA受体脑炎辅助检查1、抗NMDA受体脑炎患者肿瘤标志物无明显异常,极少数患者可出现癌胚抗原和甲胎蛋白阳性。2、头颅MRI表现无特异性，约55％的患者可有FLAIR或T2信号增强，主要出现于颞叶中部，极少数可见于胼胝体、脑干等部位，部分患者可出现大脑皮质、脑膜表面或基底节轻度或暂时性强化。3、超声检查一般用于查找肿瘤，多数患者可发现卵巢畸胎瘤。4、急性期脑脊液及血清检测到抗NMDA受体抗体，为该病的特异性检查项目。伴肿瘤者其抗体滴度较无肿瘤者为高,且症状严重程度与抗体滴度相关,以死亡患者为最高。一般症状改善后患者脑脊液和血清抗体滴度呈平行降低,而症状未改善者将持续增高。抗NMDA受体脑炎诊断：对于年轻女性患者,出现特征性临床表现：不明原因的精神症状伴痫性发作、不自主运动，记忆丧失、意识水平降低、运动障碍甚至出现中枢性通气不足,特别是伴有卵巢畸胎瘤者,脑脊液和或血清抗NMDA受体抗体阳性即可诊断。抗NMDA受体脑炎治疗1手术治疗发现肿瘤并尽早切除是治疗该病的关键。2免疫治疗去除抗原，阻止进一步免疫调节引起的神经损伤。一线免疫疗法，包括肾上腺皮质激素、丙种球蛋白或血浆置换；二线免疫疗法，包括利妥昔单抗和（或）环磷酰胺的单独使用与联合使用。抗NMDA受体脑炎预后抗NMDA受体脑炎相对其他类型副肿瘤性脑炎预后好,Dalmau报道约75%的患者完全康复或仅遗留轻微残障,其余病情仍重或死亡。遗留轻微残障或最终基本康复的患者,约85%存在额叶功能失调的表现,包括注意力涣散、计划性降低、冲动和行为失控，约27%有明显的睡眠障碍,如睡眠过度和睡眠颠倒。抗NMDA受体脑炎复发率15%-20%，利妥昔单抗可降低复发率。边缘性脑炎（Limbicencephalitis）20世纪60年代，Bnedey等和Corsellis等首先报道了选择