chiral-auxiliary-手性助剂..

chiralauxiliary手性助剂是一种为了控制立体化学的合成结果而暂时加入到有机合成反应中的化合物或单元。[1][2]手性作为一个辅助剂可以偏置一或更多后续反应（subsequentreactions）的立体选择性。通常辅助剂可以从基板（substrate）上切下然后回收以供将来使用。手性助剂使用于不对称合成的反应通式非对映选择性大部分的生物分子和标靶药物存在着两种可能的镜像异构物（又称对映异构）中的其中一种；因此，天然产物和药物试剂的化学合成通常被设计成获得目标在单一镜像化合物（enantiomericallypure）的形式。[3]化学家会使用很多方法去合成所期望的立体异构物，而加入手性助剂即为方法之一。[4]1987年艾里亚斯·詹姆斯·科里用手性8-苯基薄荷醇（chiral8-phenylmenthol）来介绍何谓手性助剂，而后在1980年巴里·特罗斯特也以手性扁桃（chiralmandelicacid）酸来介绍之。但因薄荷醇的制备困难，所以在1985年J.K.Whitesell以反-2-苯基-1-环己醇（trans-2-phenyl-1-cyclohexanol）将其取代。非对称合成为了控制化合物立体中心的绝对构造，手性助剂会在合成途径中被结合。在众多使用手性助剂的合成中大卫·A·伊凡斯（英语：DavidA.Evans）cytovaricin的合成被认为是经典。他利用一个不对称烷基化反应和四个不对称羟醛缩合反应而成的噁唑烷酮手性辅助剂，产生出有9个立体中心的绝对立体化学结构。[5]Cytovaricin，于1990年被D.A.Evans所合成出来的产物。蓝色及红色的键结表示用手性助剂镶嵌出的立体结构中心。一个典型反应在辅助引导下的立体选择性转化需要三个步骤：首先，由辅助剂共价结合在基板上；接着，所产生的化合物会进行一或多种非镜像选择性（diastereoselective）的转换；而最后，辅助剂在不会引起所需产物外消旋化（racemization）的情况下被移除。[4]使用化学剂量辅助剂花费的能量加上合成步骤中结合和除去所需的能量使得此途径似乎较没效效率。然而，对许多转化物来说，唯一可以产生立体选择性的方法必须依赖手性助剂。此外，使用手性助剂的转换趋于多用途且好研究，从而使得单一镜像异构物的获得变得最为省时。[2]更进一步说明，[6]在辅助剂引导反应下的产物为非镜像异构物（或称非对映异构），能使他被一些方法如管柱层析法（columnchromatography）或是结晶做简单分离。8-苯基薄荷醇在先前手性助剂使用于不对称合成的范例中，艾里亚斯·詹姆斯·科里与同事进行(-)-8-苯基薄荷醇丙烯酸酯和5-苄氧甲基环戊二烯（5-benzyloxymethylcyclopentadiene）之间的不对称双烯加成反应（狄耳士–阿德尔反应）。[7]而环化反应后的产物碘代内酯（iodolactone）如下图表示，为典型Corey反应中，前列腺素合成的中间产物。因为丙烯酸酯的背面被辅助剂阻挡，所以环化反应只能发生在烯烃的前方。使用手性助剂(-)-8-苯基薄荷醇来合成前列腺素的非镜像选择性双烯环加成反应。(-)-8-苯基薄荷醇可以从任一长叶薄荷酮（英语：Pulegone）的镜像异构物中制备，[8]虽然没有一个途径是比较有效率的。因为8-苯基薄荷醇的广泛使用，更容易合成的替代性化合物，例如“反”-2-苯基-1-环己醇（英语：Trans-2-phenyl-1-cyclohexanol）[9]和反-2-(1-苯基-1-甲基乙基)环己醇（trans-2-(1-pheyl-1-methylethyl)cyclohexanol）[10]已经被探究。噁唑烷酮噁唑烷酮（英语：2-Oxazolidone）辅助剂，由大卫·A·伊凡斯（英语：DavidA.Evans）普及于世，已经被应用到许多立体选择性转换上，包括羟醛缩合反应[11]、烷基化反应，[12]和狄尔斯-阿尔德反应（又称双烯加成反应）。[13][14]噁唑烷酮取代4和5位置。透过空间位阻（立体阻碍），因此取代基引导了各种基团取代的方向。而辅助剂便随后被除去，例如：透过水解的方式。制备噁唑烷酮可以从氨基酸或从容易取得的氨基醇（英语：Alkanolamine）中制备出。大量的噁唑烷酮是有市售的，包括以下四种。一些可购买的噁唑烷酮手性辅助剂。噁唑烷酮的酰化是透过正丁基锂去质子化并用酰氯淬火而完成的。手性噁唑烷酮与丙酰氯酰（propionylchloride）酰化。烷基化反应噁唑烷酮酰亚胺加上强碱，像是二异丙基氨基锂能选择性提供(Z)-烯醇的强碱，噁唑烷酮酰亚胺的α碳（英语：Alphaandbetacarbon）去质子化，最终它可以进行立体选择性烷基化。噁唑烷酮酰亚胺用芐基溴(benzylbromide)的烷基化。活化亲电体（亲电子试剂），如烯丙基或苄基卤化物，都是很好的基底。羟醛缩合噁唑烷酮辅助剂在立体选择性的羟醛缩合反应是最为广泛使用的。使用三氟甲磺酸二丁硼作为路易士酸和二异丙基乙胺作为碱所形成的软烯醇化反应，会产生出(Z)-烯醇化物（(Z)-enolate）。而此化合物可用醛当作基板形成非镜像选择性的羟醛缩合反应。这种转化是非常有能量的，因为它形成了两个连续的立体结构中心。立体选择性的Evans羟醛缩合反应。观察下面的范例图形，甲基团和新二级醇的”同相位”立体关系是因为Zimmerman-Traxler六元环过渡态。醛的取向使得氢被放置在伪轴向的取向上，为的就是要避免1,3-双轴性交互作用。而双立体结构中心的绝对立体结构是取决于辅助剂的手性。在过渡结构中，辅助剂羟基会被导向远离烯醇氧，以尽量减少分子间的净偶极；手性助剂上的取代基就会阻挡住烯醇化合物的其中一面。立体选择性的Evans羟醛缩合反应的范例图形。去除目前已有许多种不同的转化方式，以促进噁唑烷酮辅助剂的去除，进而可以产生不同方式合成且有用的官能基。噁唑烷酮的酰亚胺转化到不同的官能基。硫酸伪麻黄碱(R,R)-和(S,S)-硫酸伪麻黄碱皆可作为手性助剂。[15]硫酸伪麻黄碱与羧酸、酸酐和酰氯反应形成硫酸伪麻黄酰胺（pseudoephedrineamide）。羰基的α-质子很容易被非亲核碱移除，而近一步形成烯醇化物（enolate）。加成化合物的构造是被甲基所导向的，例如卤代烷。因此，任何加成产物与甲基成反相位，而与羟基成同相位。硫酸伪麻黄碱手性助剂的后续移除，是借由适当的亲核试剂切除酰胺键而完成。制备硫酸伪麻黄碱的两种镜像异构物皆可市售。外消旋硫酸伪麻黄碱是市售的苏达菲（英语：Sudafed）以及其他品牌的鼻腔解充血剂。因为硫酸伪麻黄碱可以转化为非法物质甲基苯丙胺，所以不管是学术用途或工业研究上的购买，都是受到监管的。作为替代，Myers和同事最近发表了pseudoephenamine手性助剂在烷基化反应中的效用。[16]然而pseudoephenamine不容易从商业资源中取得，他可以从其他可获得的物质中合成，而不是像硫酸伪麻黄碱一样被管制。硫酸伪麻黄碱和pseudoephenamine手性助剂。硫酸伪麻黄酰胺通常用酰氯或酸酐酰化的方式制备。[17](S,S)-硫酸伪麻黄碱使用酸酐的酰化烷基化硫酸伪麻黄酰胺借由强碱如二异丙基胺基锂（LDA），进行去质子反应后，而得到相应的(Z)-烯醇。这些烯醇锂的烷基化拥有高面相选择性的回收率。硫酸伪麻黄酰胺的非镜像选择性烷基化。硫酸伪麻黄酰胺的非镜像选择性被认为是结构所造成的，因为烯醇锂的其中一个面向，会被醇化锂和与锂阳离子有关的溶剂分子阻挡住。根据此说法指出，在烷基化步骤的非镜像选择性高度依赖于氯化锂的存在量与所使用的溶剂，四氢呋喃（THF）。一般来说，4到6当量的氯化锂就足以让烯醇化物在THF溶液中的反应莫耳浓度达到饱和。硫酸伪麻黄酰胺烯醇的烷基化范例图。使用硫酸伪麻黄酰胺进行烷基化的一个主要优点，是酰胺烯醇的亲和性通常足够与一级、甚至二级卤化物发生反应，而此反应在温度-78°C到0°C下进行。也可借由酰胺烯醇的α-支链烷基化将四元碳结构放置中央，但因亲电子试剂的反应性较低，所以必须加入DMPU。[18]去除目前已经发展出将硫酸伪麻黄酰胺转化成镜像异构物丰富的化合物，如羧酸、醇、醛和酮类。将硫酸伪麻黄酰胺转化合成出有功能的官能基团。反应完成后，被切下的辅助剂可以重新再利用。三-丁基亚磺酰胺JonathanEllman已经广泛研究出利用手性亚磺酰胺（sulfonamide）的衍生物作为手性助剂的方法。[19]三-丁基亚磺酰胺的两个镜像异构物。制备任一“三”-丁基亚磺酰胺（英语：Tert-Butanesulfinamide）的镜像异构物可借由两步骤从“三”-丁基二硫醚（tert-butyldisulfide）得到：以不对称催化氧化反应得到高产率的二硫化单氧化物和过剩的镜像异构物。接着以在氨水中的氨化锂处锂该化合物，即可得到单一光学性的反向产物。由容易取得的三-丁基二硫醚合成的三-丁基亚磺酰胺。以醛或酮来进行三-丁基亚磺酰胺的缩合反应，会得到高产率的且只有(E)-异构物的相对应醛亚胺（英语：Aldimines）和酮亚胺或N-亚磺酰胺（英语：N-Sulfinylimines）。以醛或酮来进行三-丁基亚磺酰胺的缩合反应。手性胺的合成在三-丁基亚磺酰醛亚胺（tert-butanesulfinylaldimine）或氯胺酮（ketamine）中添加Grignard试剂会导致不对称加成，而得到之链亚磺酰胺。所观察到的立体选择性可被六元环的过渡结构合理化，其中亚磺酰亚胺的氧与氮皆会与镁做结合。在三-丁基亚磺酰醛亚胺中添加Grignard试剂。去除借由盐酸处理，辅助剂在质子溶剂中可被所需的胺去除。亚磺酰胺辅助剂的酸解。SAMP/RAMP手性(S)-1-胺基-2-甲氧基甲基吡咯啶（SAMP（英语：EndersSAMP/RAMPhydrazone-alkylationreaction））和(R)-1-胺基-2-甲氧基甲基吡咯啶（RAMP（英语：EndersSAMP/RAMPhydrazone-alkylationreaction））的腙烷基化反应，是由迪特·恩德斯（英语：DieterEnders）和艾里亚斯·詹姆斯·科里研发。[20][21]制备SAMP可借由(S)-脯胺酸（(S)-proline）以六个步骤制备，而RAMP则可借由(R)-谷胺酸（(R)-glutamicacid）以六个步骤制备。以可取得的商业资源进行SAMP与RAMP的制备。烷基化反应以醛或酮进行SAMP或RAMP的缩合反应会得到(E)-联氨类，而以锂二异丙基酰胺（lithiumdiisopropylamide）去质子化以及卤化烷加成，就会得到烷基化合物。此反应的辅助剂可由臭氧化反应或水解。SAMP/RAMP手性助剂的缩合、加成与切除。工业上的手性助剂手性助剂通常是可靠且多功能的，使得大量的单一镜像异构物可在省时的方式下合成。因此，手性助剂经常会在药物开发的初期阶段被使用。[2]TipranavirHIV蛋白酶抑制剂Tipranavir（英语：Tipranavir），被销售用于艾滋病的治疗。Tipranavir在药物化学用途中的第一镜像选择性，包括有机酮试剂的共轭加成手性麦可受体。[22]Michael受体中的噁唑烷酮控制着此两立体中心中其中一个的立体性。最后，商业用途的Tipranavir不具有手性助剂，而是由不对称氢化反应产生立体结构中心。[23]Tipranavir形成关键立体中心的合成策略。Atorvastatin阿托伐他汀的钙盐在市场上的销售名为立普妥（Lipitor）是一种降低血中胆固醇的药物。Atorvastatin在药物化学用途中的第一镜像选择性依赖著非镜像选择性的醇醛缩合反应，而反应中使用手性酯来建立醇的两个立体中心的其中一个。[24]Atorvastatin在商业用途上因容易获得的异抗坏血酸而被发扬光大。[25]Atorvastatin形成关键立体中心的合成策略。