汞中毒相关性肾损害药学监护一例

1汞中毒相关性肾损害药学监护一例杜偲倩1,周颖1,崔一民1*(1.北京大学第一医院药剂科,10034)摘要目的:以重金属导致肾损害的病例探讨临床药师在药学监护中的工作要点。方法:参与1例汞中毒导致肾损害的治疗用药方案的制订与用药监护。结果:确定符合患者特点的驱汞方案,避免类似不良反应再次发生。结论:个体化用药方案的设计与分析及用药监护是临床药师开展“以病人为中心”药学服务工作的切入点。关键词汞中毒;肾损害;;药学监护1临床背景患者青年女性165cm/70kg，BMI25.7。9个月前，患者应用面部化妆品后，出现间断脱发，未予特殊注意，继续使用该化妆品。此后偶尔出现齿龈出血，能自止。2个月前无明显诱因出现双下肢水肿，休息后无缓解，尿量基本正常，无明显口干、眼干、关节疼痛、口腔溃疡等。在当地医院就诊，查血常规：WBC6.52*109/L、HGB143g/L,PLT262*109/L，尿常规PRO3+,BLD2+.生化：ALB21.2g/L，CREA67.4μmol/L，K4.01mmol/L，Ca1.91mmol/L。肾穿刺活检提示：肾小球上皮细胞足突弥漫融合，未见电子致密物。肾小管和间质无特殊病变。符合肾小球微小病变，诊断为原发性肾病综合征，微小病变型肾病，高胆固醇血症。自10月5号开始服用泼尼松60mg，每日一次治疗。同时还服用厄贝沙坦、阿托伐他汀治疗。后化验尿蛋白2.4g/24h。复查ALB31g/L。数日后，患者双下肢水肿逐渐消退，继续原量服用激素治疗。2天前化验血汞91.4ng/ml，尿汞151.1ng/ml，明显高于正常值。昨日前来我院门诊就诊，收入院诊治。患者精神可，睡眠尚佳，食欲较好，尿量、大便基本正常。体重较前增加3kg左右。2分析正常人血汞水平不应该高于0.05μmol/L（10μg/L），血汞大于30μg/L既可以考虑过量汞吸收，但血汞在停止汞接触后3~4天既可以降至正常范围。尿汞一般在汞摄入4~5天才升高，1~3个月达到峰值，停止接触汞后，尿汞仍可以持续增加6~8个月。，与接触水平和平均血汞水平有良好相关，为临床反映汞接触最常用的指标。国外尿汞正常阈值为低于0.05mg(0.25μmol/L)，我国新诊断标准为0.012mg(0.05μmol/L)，3讨论重金属中毒性肾损害(toxicnephropathyduetoheavymet-als)，是由重金属进入人体直接导致的肾损害和免疫介导的肾损害。3.1病因大多数重金属(比重4．5)具有肾毒性，其中最常见的有10余种，如汞(有机或无机)、铅、镉、银、砷、金、钡、铋、铬、铜、锂、镊、铂、铊、铀等。3.2发病机制3.2.1直接毒性作用重金属直接损害肾单位，造成明显的形态和持续的肾功能改变。往往与剂量相关，近曲小管常是其毒性的主要靶部位。3.2.2免疫某些重金属(如汞、金)可引起自身变态反应。重金属首先损害肾细胞或使组织蛋白发生改变，产生抗原，然后引起免疫反应，导致肾损害。3.2.3缺血重金属损伤肾小管，并通过“管一球反馈”机制激活肾素一血管紧张素系统，导致肾血管痉挛、肾缺血而损伤肾脏。4药物选择4.1二巯基丙醇(dimercaprolum)BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射。缺点是：①副反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使病人被迫停止治疗；长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。4.2二巯丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巯丁二酸钠(sodiumdimercaptosuccinate，Na-DMS)Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为：①Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍；②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜。4.3二巯丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPSDMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。34.4D-青霉胺(penicillamine，PCA)PCA化学名为β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。优点为：尿排铜增加达24.4μmol/24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：(1)副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应；(2)长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管国内外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的HLD，往往被迫停药。4.5依地酸二钠钙(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：(1)因与锌、铁络合远高于铜；(2)连续使用，尿排铜作用渐减弱；(3)长期大剂量应用，可引起肾脏损害；(4)排锌、铁远高于排铜。5药学监护5.1治疗原则：脱离接触。根据本次不良事件发生经历，临床药师瞩患者和家属应尽量避免使用无安全保障的化妆品及食物，减少发生重金属中毒的风险。另外大部分非正规美白祛斑化妆品都潜在含有超过国家限量标准的汞等重金属，应提高警惕，避免接触。5.2驱汞治疗根据临床药师为临床搜索到的常用驱汞药物，予二巯基丙醇进行驱汞治疗。考虑患者的肝肾功能尚可，采取肌肉注射方法给药，剂量为3mg/kg。最初2日每6小时注射一次，第三日起每12小时注射一次。5.3辅助建议由于二巯基丙醇有收缩小动脉的作用，可以使血压上升，心跳加快，而大剂量时可以损伤毛细血管，从而使血压下降。所以已建议临床治疗期间严密监测患者生命体征。另外，考虑到二巯基丙醇对肝肾有损害，而碱化尿液可以减少二巯基丙醇络合物的解离，从而减轻肾损害。所以推荐临床可以给予患者口服碳酸氢钠1.0tid，4减轻肾损害。参考文献[1]陈季强唐法娣药源性疾病[M]人民卫生出版社1997版210[2]陈新谦，金有豫，汤光新编药物学[M]人民卫生出版社第16版860[作者简介]杜偲倩,女,临床药师,电话:[phone],Email:[e-mail][通讯作者]崔一民,男,教授,博士生导师，电话:[phone],Email:[e-mail]